Una nueva firma de 6 biomarcadores predice el riesgo de metástasis en tumores neuroendocrinos

La identificación de una firma de seis biomarcadores permitirá predecir el riesgo de desarrollo de metástasis en feocromocitomas y paragangliomas (PPGL), dos tipos de tumores endocrinos muy raros y huérfanos. Además, uno de los biomarcadores podría servir también para seleccionar pacientes que se beneficiarían de terapias moleculares específicas, según los datos de un ensayo multicéntrico internacional, coordinado por Mercedes Robledo, jefa del Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CiberER).

Se trata, en concreto de una firma de seis microARNs asociada con un mayor riesgo de progresión metastásica. Los microARNs son pequeñas moléculas de ARN que tienen la capacidad de regular la expresión de otros genes que se encuentra alterada en numerosas enfermedades. El estudio, publicado en Theranostics, ha contado con la participación de un consorcio internacional de centros de referencia para el estudio de estas enfermedades franceses, italianos, españoles, holandeses, alemanes y suizos.

Sin tratamiento efectivo 

Los PPGL tienen una incidencia de entre 3-8 casos al año por cada millón de habitantes. De ellos, entre el 15-20% de los pacientes desarrollan metástasis o las tienen en el momento del diagnóstico. Además, la tasa de supervivencia general a 5 años después del diagnóstico de la primera metástasis es del 60%. “Es un importante desafío clínico por la escasez de biomarcadores que permiten predecir su desarrollo y la falta de tratamientos efectivos, siendo el quirúrgico el primero y lo más precoz posible”, explica Robledo a DM.

A pesar de que las características clínicas podrían proporcionar información útil para estimar la probabilidad de metástasis, no existen criterios histológicos ni biomarcadores moleculares clínicamente validados para identificar pacientes en riesgo. “Los tumores se volverán metastásicos. Actualmente, el estado mutacional de SDHB es el único factor genético asociado que alertaba, de forma aislada, de un mal pronóstico, pero no había más allá y los pacientes no eran sometidos a un estrecho seguimiento”.

Correlación radiológica y en sangre periférica 

Así, el objetivo del equipo fue descubrir marcadores de pronóstico sólidos validados a través de modelos in vitro y definir opciones terapéuticas específicas de acuerdo con las características genómicas del tumor. Las validaciones se han llevado a cabo en tumores, en línea celular y en sangre periférica. Este último se ha incluido en el examen porque no había nada publicado en relación con marcadores circulantes. “Ha llamado mucho la atención el hecho de que las correlaciones radiológicas -realizadas en el centro Pompidou, de París-, y las de sangre periférica en pacientes con metástasis eran significativas. Los pacientes que tenían una enfermedad más activa eran los que verdaderamente tenían estos marcadores alterados”.

La firma, según los datos, está ya presente en el tumor primario y, por tanto, en el momento del diagnóstico del paciente y se ha detectado la misma firma de microARNs en sangre de pacientes y asociar su presencia a una progresión más rápida de la enfermedad.

El trabajo identifica una serie de 6 microARN (pequeñas moléculas de ARN con capacidad de regular la expresión de otros genes que se está alterada en numerosas enfermedades), algunos de los cuales, como el 183, el 182 y el 96 ya estaban descritos en asociación con DSHB. Sin embargo, el microARN21, objeto de trabajo de Bruna Calsina, investigadora del CNIO y primera firmante de este trabajo, es completamente nuevo. Los hallazgos que han conseguido los investigadores de este consorcio internacional respaldan la evaluación de miR-21-3p/miR-183-5p, en tumores y biopsias líquidas, como biomarcadores de la estratificación del riesgo para mejorar el manejo de los pacientes con PPGL

Según Robledo, disponer de un mayor número de marcadores, además del DSHB, es importante porque el tratamiento de estos pacientes no es homogeneo ni efectivo. En el momento que metastatizan no hay abordajes adecuados”.

Biomarcador de riesgo y de tratamiento 

Uno de los microARNs identificados, además de predecir el riesgo de metástasis, tambié se postula como diana para la implantación de terapias moleculares, hecho importante porque este tipo de tumores carece de un tratamiento específico, más allá de la cirugía, concreto y escasamente protocolizado en el caso de metástasis. 

El estudio sugiere que la sobreexpresión de miR-21-3p podría ser la clave para seleccionar pacientes con PPGL que puedan beneficiarse de terapias moleculares específicas como los inhibidores de mTOR, ya disponibles en el mercado. 

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