La sufren entre dos y tres personas de cada tres millones, es mortal y no existe tratamiento. La Enfermedad de Alexander es una patología muy rara que se produce por una mutación espontánea. Este trastorno del sistema nervioso implica la destrucción de la sustancia blanca del cerebro y las neuronas, algo que tiene en común con otras enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.
Se conoce la mutación que provoca que esta enfermedad se manifieste, por lo que su investigación podría ayudar a diseñar futuros tratamientos para multitud de patologías con un perfil muy similar.
Esta enfermedad se hereda con un patrón autosómico dominante, es decir, basta con heredar el gen mutado de uno de los progenitores para desarrollar la dolencia. No obstante, en la mayoría de los casos es el resultado de nuevas mutaciones en el gen, es decir, aparece en pacientes cuyos progenitores están sanos. Las culpables, mutaciones en el gen de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP), son el centro de la investigación del equipo de Dolores Pérez-Sala, cuyo proyecto, De las mutaciones de GFAP en astrocitos a la neurodegeneración: exploración de una vía de oxidación lípido-proteína, es uno de los seleccionados en la cuarta convocatoria de las ayudas CaixaResearch de Investigación en Salud 2021, de la Fundación La Caixa.
Durante tres años, el equipo de esta científica, junto a organizaciones asociadas, como el Centro Médico Universitario de Utrecht (Países Bajos), la Universidad de Copenhage (Dinamarca), la Universidad de Gotemburgo (Suecia) y el Instituto de Investigación Biomédica de Lleida, tratarán de mejorar la comprensión de esta enfermedad gracias a la subvención de un millón de euros.
Proteínas del citoesqueleto
“La investigación es fruto de mucho trabajo anterior en campos relacionados. Por ejemplo, nosotros llevábamos muchos años investigando una familia de proteínas del citoesqueleto, es decir, el esqueleto que tienen todas las células para mantenerse y organizar su función”, ha explicado Pérez-Sala, quien ha realizado estancias en la Universidad de Pennsylvania, la Escuela de Medicina de Harvard (ambas en Estados Unidos), y en la Universidad de Sussex, en el Reino Unido.
Ahora desde el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas, del CSIC, insiste en que el suyo es un proyecto de investigación básica, pero novedoso en su ejecución. Su equipo está orientado a conocer paso por paso la enfermedad de Alexander, desde la mutación espontánea hasta cada fase de la degeneración celular y neuronal. “Se conoce la causa de esta enfermedad genética, pero lo desconocido es saber cómo esas mutaciones dan lugar a la patolgoía”, explica Pérez-Sala.
En busca de una ventana de oportunidad
“Cuando se estudia el mecanismo de una enfermedad, se van identificando pasos para poder distinguir si hay una ventana de oportunidad para intervenir con alguna herramienta terapéutica”, comenta. Una vez que se tenga conocimiento detallado de la enfermedad, se podrán empezar a diseñar terapias, ya que, en la actualidad, esta enfermedad solo cuenta con tratamientos sintomáticos y paliativos.
Pero, ¿qué es lo que se conoce de la enfermedad de Alexander? La GFAP, que se encuentra en los astrocitos, es un tipo de célula glial, es decir, células del sistema nervioso, esenciales para su correcto funcionamiento. Junto a las neuronas, los astrocitos son responsables de cómo se procesa y almacena la información en el cerebro. Intervienen directamente en los procesos relacionados con el aprendizaje y la memoria, controlando y regulando la eficacia de la comunicación entre neuronas.
Esta enfermedad neurológica es parte de las leucodistrofias, un grupo de trastornos caracterizados por la degeneración y destrucción de la vaina de mielina, calificada como sustancia blanca del cerebro. Esta capa de grasa abraza las fibras nerviosas, permitiendo la transmisión de los impulsos nerviosos. Fruto de esta degeneración aparecen unos depósitos de proteínas anormales conocidas como cuerpos o fibras de Rosenthal, constituidos principalmente por proteínas fibrilares de ácido glial.
El problema es que, si la mielina no se mantiene adecuadamente, podría verse interrumpida la transmisión de los impulsos nerviosos en el cerebro, por lo que, según avanza la degeneración de esta sustancia, el paciente va perdiendo las facultades más básicas. Las mutaciones en el gen que codifica la GFAP se han identificado como la base genética de la Enfermedad de Alexander. Consisten en cambios en nucleótidos específicos, pero no se conoce cómo estas variantes conducen a la agregación de la GFAP, ni el mecanismo que relaciona la pérdida de mielina con esta proteína.
El reto de encontrar modelos experimentales
“Lo más difícil es encontrar buenos modelos experimentales, porque el cerebro humano es tan complejo que es casi imposible de reproducir en modelos animales. Por eso, nosotros vamos a intentar estudiar los mecanismos del desarrollo y manifestación de esta enfermedad, utilizando modelos celulares novedosos desarrollados recientemente”, explica Pérez-Sala. Gracias a estos modelos se pueden poner en contacto distintos tipos de células cerebrales y hacer que funcionen conjuntamente, simulando las conexiones cerebrales de forma básica. El fin es reproducir las alteraciones en la comunicación entre células que pueden provocar enfermedades como la de Alexander.
“Para investigar muchas patologías ya se están utilizando organoides y tejidos que se generan en cultivo, que reproducen algunas de las propiedades de los órganos humanos”, ha afirmado Pérez-Sala. Estos modelos permiten estudiar y observar las consecuencias de las mutaciones, tanto en un tipo de células como en las que están alrededor.
Investigar los mecanismos de actuación de la Enfermedad de Alexander no solo beneficiará a quienes la padecen. Por el hecho de tener mecanismos comunes con otras patologías neurodegenerativas con mayor incidencia, como el Alzheimer y el Parkinson, la repercusión en la salud y la calidad de vida de gran parte de la sociedad puede ser notable.
Tirar del hilo
Al contrario que esas otras patologías, de esta enfermedad ya se conoce la causa, ya hay un hilo del que tirar o una pista que seguir para avanzar en una investigación con paso firme. Al conocer dónde están las mutaciones, el equipo de Pérez-Salas puede utilizar esa proteína mutante, introducirla en un momento dado y empezar a averiguar a qué alteraciones va dando lugar.
“Podemos hacer un estudio secuencial de qué funciones de los astrocitos se van estropeando y luego, como consecuencia, qué funciones de las neuronas se van alterando. Aunque sea una alteración que va ocurriendo en la célula, la neurodegeneración afecta a todo el cerebro de una manera muy severa”, sentencia la científica.
Una enfermedad poco conocida
La mayoría de los casos de Enfermedad de Alexander debutan antes de los 2 años, describiéndose como forma infantil, aunque también se da en la etapa neonatal, asociada a discapacidad intelectual grave, hidrocefalia y convulsiones. Es menos común en la forma juvenil, en la que presenta dificultades para tragar y respirar, vómitos, anomalías en el habla, aumento del tono muscular, ataxia, convulsiones y pérdida gradual de la capacidad intelectual. Puede aparecer desde la adolescencia y parecerse al Parkinson y la esclerosis múltiple. Cursa con dificultad para respirar, hablar y tragar, reflejos exagerados, incontinencia, impotencia, parálisis o trastorno del sueño.
via Noticias de diariomedico.... https://ift.tt/3l4caIO
No hay comentarios:
Publicar un comentario