Una buena defensa es el mejor ataque. Con esta premisa las investigaciones contra el cáncer intentan preparar a sus tropas para reconocer y eliminar las células tumorales sin dañar al resto del organismo. Entender cómo funcionan los ejércitos de linfocitos supuso el diseño de estrategias clave cuando la quimioterapia o la radioterapia no eran suficientes.
Hace 15 años la llegada de la inmunoterapia supuso un punto de inflexión. "Está transformando el botiquín armamentístico", dice Luis Álvarez-Vallina, experto en ingeniería genética, en cuyo laboratorio modifican y mejoran las herramientas que usa el sistema inmunitario contra los tumores. "La inmunoterapia está impactando en múltiples tipos de cánceres, también en tumores sólidos", destaca de estos años de evolución. "Claramente creo que va a transformar a futuro el modelo de abordaje a los pacientes. Están consiguiendo respuestas muy duraderas".
De hecho, sus últimos avances cambian el concepto de terapias celulares, como las CAR-T. "Estamos en una época absolutamente transformadora", sentencia el jefe de la Unidad de Investigación Clínica de Inmunoterapia del Cáncer Hospital Universitario 12 de Octubre Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Para llegar hasta aquí, este inmunólogo con espíritu investigador hizo la residencia en el Hospital Puerta de Hierro donde se formó con Fernando Díaz de Espada, un referente en la Inmunología. En su estancia postdoctoral en Cambridge, Reino Unido, en el Medical Research Council Centre for Protein Engineering trabajó con Robert E. Hawkins, Stephen J. Russell y Sir Gregory Winter (Premio Nobel de Química 2018) y diseñó la primera generación de receptores de antígenos quiméricos. Una pieza clave en la configuración de las terapias avanzadas celulares denominadas CAR-T.
Lo que ocupa ahora a Vallina es un paso más en este tipo de abordajes. "Empezamos a entender que el sistema inmunológico tiene un papel muy importante en la defensa frente al cáncer. Además, intentamos sobre todo entender cómo podemos redirigir la función del sistema inmune para poder identificar y estudiar los tumores". Pero, subraya que eso solo es el principio, "la punta del iceberg".
"Por ahora solo vemos una parte de lo puede aportar en cáncer, con el tiempo también comprobaremos su utilidad en otros campos patológicos. Por ejemplo, las células CAR-T empiezan a usarse en las autoinmunes con resultados espectaculares". De momento, el equipo de Álvarez-Vallina se centra en los tumores sanguíneos. "En la Unidad de Inmuno-Oncología estamos muy centrados en el desarrollo de nuevas estrategias de terapia celular avanzada, empleando células del propio paciente para el tratamiento de tumores de la sangre, neoplasias hematológicas".
¿Cómo crean este 'ejército' de células armadas?
En el laboratorio se dedican a la creación de unas células que, además de encontrar y destruir a los tumores, reparten una especie de puñales moleculares que ayudan a otras células del sistema inmunitario a armarse y atacar a los tumores. Se parece a lo que actualmente hacen las terapias CAR-T: extraer linfocitos, reprogramarlos y devolverlos al paciente. Pero ellos aportan un extra: los puñales.
"Conceptualmente tienen cierta similitud", dice el investigador para desgranar el proceso de las células STAb, su nombre científico y que responde a la traducción de su acrónimo inglés: Secreting a bispecific T-cell engager Antibody (STAb). "En ambos casos lo que se intenta es una estrategia de redirección. Pretendemos convertir a cualquier linfocito normal de un paciente, que por ejemplo tiene una especificidad predeterminada para reconocer a un patógeno, y armarlo para que reconozca a una célula tumoral".
Y el poder extra que acompaña a esta terapia celular avanzada es "la producción de un anticuerpo bioespecífico que permite establecer puentes de activación no solamente con las células que lo producen sino con otros linfocitos T que pueden estar en la proximidad". Un reparto de armas a compañeros colindantes, "logran que otros linfocitos que están próximos se armen contra el tumor y lo combatan". Por lo tanto, "la terapia tiene un efecto de amplificación muy notable". No obstante, la efectividad no será del 100%, "ni evitaremos recaídas, pero si lo combinamos con otras opciones terapéuticas, mejoramos la situación de muchos pacientes".
En la actualidad la terapia con células STAb ya está lista para iniciar los ensayos clínicos en pacientes con leucemias y mieloma múltiple. "Están muy cerca de poder probarse en la clínica, tenemos ya financiación del Instituto de Salud Carlos III, a través de dos ensayos de investigación".
¿Quiénes serían candidatos para probarlas?
"Aquellos pacientes que recaen tras una terapia CAR-T o en los que no funcionó. Con leucemia y mieloma. O aquellos en los que no hayan tenido éxito con ningún tratamiento previo". Como no va a haber un único perfil de paciente, lo que van a realizar son estudios denominados basket, "en los que vamos a incluir diferentes patologías y diferentes tipos de pacientes", explica.
"Antes que la eficacia, con los primeros ensayos vamos a medir la seguridad. Y luego con las solicitudes a la agencia reguladora iremos viendo si debemos hacer una escalada de dosis para encontrar el dato de eficacia que necesitemos". No solo reclutarán pacientes del hospital madrileño, también del hospital Clínic de Barcelona, del Instituto catalán de Oncología de Barcelona y de la Fe de Valencia, en principio.
La idea, como explica Álvarez-Vallina es incluir diferentes hospitales "que puedan proporcionar pacientes en estas condiciones". Entre los detalles que quedan por cerrar es dónde se van a crear las células puñal. "Se va a intentar una producción local, es decir que realmente se hará la producción aquí y luego se infusionará a los pacientes. O todo se hará en los centros hospitalarios incluidos. Está aún por decidir".
El siguiente paso, lejano todavía, es conseguir que también funcionen en tumores sólidos, lograr que ataquen a diferentes componentes del tumor para evitar que se hagan resistentes, o incluso combinar estas terapias con células CAR-T para conseguir tratar incluso a los pacientes más resistentes. "Esto va a ser más complicado, porque los tumores buscan la forma de escapar a la presión del sistema inmune", reconoce Álvarez-Vallina. No lo dice sin más, porque tiene el convencimiento "de que encontraremos la forma".
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