La comunidad científica ha utilizado, por primera vez, la tecnología de edición genética CRISPR para insertar genes que permiten que las células inmunitarias, en este caso receptores de linfocitos T del propio paciente, centren su ataque en las células tumorales, dejando potencialmente ilesas a las células normales y aumentando la eficacia de la inmunoterapia.
Este innovador enfoque, que se ha presentado en el 37 Encuentro Anual de la Sociedad de Inmunoterapia del Cáncer y se publica en Nature, está codirigido por Antoni Ribas, del Centro Oncológico Integral Jonsson de la Universidad de California, en Los Ángeles (UCLA), de la que también es profesor, ambos en Estados Unidos.
La técnica CRISPR se ha utilizado previamente en seres humanos para eliminar genes específicos con el objetivo de que el sistema inmunitario se active más contra el cáncer.
En este nuevo ensayo clínico fase I, investigadores de la biofarmacéutica PACT Pharma, que ha participado en el trabajo, informan sobre la posibilidad de usar CRISPR no solo para eliminar genes específicos, sino también para insertar otros nuevos en las células inmunitarias, redirigiendo de manera eficiente las células inmunitarias para que reconozcan mutaciones en las propias células cancerosas del paciente.
Redirección específica
El resultado es que cuando se infunden de nuevo a los pacientes, estas células inmunitarias diseñadas con la metodología de edición genética CRISPR se dirigen preferentemente al tumor y se convierten en las células inmunitarias con mayor representación en la lesión cancerosa.
El sistema inmunitario de cada paciente contiene células T que pueden utilizar receptores específicos para encontrar y destruir células cancerosas. Sin embargo, muy a menudo, los pacientes no tienen suficientes de estas células T para llevar a cabo un ataque completo y efectivo contra su tumor.
"El sistema inmunitario humano tiene receptores muy concretos en las células inmunitarias que pueden reconocer específicamente las células cancerosas y diferenciarlas de las células sanas. Estos son diferentes para cada paciente, por lo que encontrar una forma eficiente de aislarlos e insertarlos nuevamente en las células inmunitarias para generar una terapia celular personalizada para tratar el cáncer es clave para que el enfoque sea factible a gran escala", señalan en Nature los autores del ensayo.
Como apoyo tecnológico, la citada biofarmacéutica ha desarrollado plataformas tecnológicas patentadas capaces de crear terapias de células receptores de linfocitos T (TCR-T) específicas para tumores diseñadas con el potencial de abordar esta necesidad de tratamiento no satisfecha.
La estrategia se logra aislando los receptores de linfocitos T (TCR-T) directamente de la sangre de los pacientes y usando posteriormente la edición de genes CRISPR para diseñar esos TCR-T aislados nuevamente en los propios linfocitos T de los pacientes. Una vez que se vuelven a infundir en el paciente, las células linfocitarias T modificadas redirigen el sistema inmunitario de los pacientes para que sean capaces de reconocer su propio tumor mediante la edición de genes CRISPR.
Precisamente Manel Juan, jefe del Servicio de Inmunología en el Hospital Clínic de Barcelona, considera que "es un extraordinario trabajo; sin duda uno de los más avanzados en el campo de la inmunoterapia celular adoptiva (ITCA) tanto a nivel técnico como conceptual, y abre la puerta a la propuesta más personalizada posible para el tratamiento de tumores".
Detalla que, tal y como señalan los propios autores, no se trata del primer trabajo que prueba por primera vez la herramienta CRISPR para modificar linfocitos T -ya se ha hecho con CART-, pero "sí que es el primero que lo hace con receptores de linfocitos T (TCRs) del propio paciente, con lo que consigue dirigirlos contra antígenos específicos de cada tumor en cada paciente", indica a SMC.
De esta forma, en la nueva investigación se detalla este novedoso abordaje eficiente de aislar estos receptores inmunitarios de la propia sangre del paciente utilizando nuevas tecnologías desarrolladas inicialmente a través de una colaboración entre los equipos de Antoni Ribas, James Heath, presidente del Instituto de Biología de Sistemas en Seattle, y el Premio Nobel David Baltimore, profesor emérito de Caltech y miembro del Centro Oncológico Integral Jonsson de UCLA, y desarrollado para uso clínico por PACT Pharma.
Según Antoni Ribas, se trata de "un gran avance en el desarrollo de un tratamiento personalizado para el cáncer, donde el aislamiento de receptores inmunitarios, los linfocitos T, que reconocen específicamente mutaciones en el propio tumor del paciente se utilizan para tratar el tumor" y añade que "el desarrollo de un tratamiento celular individualizado para el cáncer no habría sido factible sin la capacidad que ofrece el uso de la técnica CRISPR para reemplazar los receptores inmunitarios en preparaciones celulares de grado clínico en un solo paso".
En este ensayo se trató a 16 pacientes con una variedad de tumores sólidos, incluidos cánceres de colon, mama y pulmón. A los pacientes se les aislaron células inmunitarias de su sangre en función de su unión para capturar reactivos que mostraban hasta 350 mutaciones del propio cáncer del paciente, para un total de más de 5.000 mutaciones dirigidas a través de 34 tipos de subtipos HLA del sistema inmunitario.
Posteriormente, se secuenciaron los genes de los receptores inmunitarios que permitieron que las células inmunitarias reconocieran específicamente las mutaciones del cáncer, con un total de 175 receptores inmunitarios específicos de ese tumor recién aislados.
El siguiente paso consistió en insertar nuevamente en las propias células inmunitarias del paciente mediante una edición CRISPR de un solo paso, que incluyó la desactivación de los receptores de células inmunitarias existentes y la activación de los receptores inmunitarios que podrían redirigir esas células para reconocer específicamente mutaciones en su cáncer.
A los 16 pacientes que participaron en esta investigación se les infundió hasta tres preparaciones de este tipo de células inmunitarias editadas genéticamente, después de administrar quimioterapia de acondicionamiento, para un total de 37 receptores inmunitarios. Los efectos secundarios registrados fueron los esperados y derivados de la administración de quimioterapia, aunque en dos casos se observaron efectos adversos potenciales de la infusión de las células editadas genéticamente: uno con fiebre y escalofríos y el otro con confusión. No obstante, ambos se recuperaron rápidamente.
Edición de un solo paso
Las células inmunitarias editadas genéticamente se recuperaron preferentemente de biopsias posteriores a la infusión del paciente, lo que con frecuencia representa el 20 % superior de las células inmunitarias en el cáncer, según se detalla en el trabajo.
Para Ribas, este estudio demuestra varios hechos: "la viabilidad de aislar y clonar múltiples receptores de células inmunitarias que reconocen mutaciones en células cancerosas, la desactivación simultánea del receptor inmunitario endógeno y la activación del receptor inmunitario redirigido mediante la edición del genoma de precisión no viral de un solo paso".
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