A pesar del éxito de la terapia CAR-T para tratar el cáncer hematológico, el uso de linfocitos T autólogos plantea unas limitaciones que llevan a buscar otras células efectoras inmunes como base.
La investigación persigue la célula universal y crece en torno a los linfocitos natural killer (NK), los macrófagos, los linfocitos T gamma/delta y las células dendríticas. Entre ellas, las candidatas a las que se está prestando más atención son las células NK. Constituyen un 5-10% de los linfocitos que se encuentran en sangre periférica (también pueden encontrarse en la sangre del cordón umbilical). Su utilización como terapia celular no causaría enfermedad de injerto contra huésped. Además, como ya indica su nombre, se caracterizan por su habilidad especial para eliminar a las células infectadas por un virus o transformadas por un tumor.
Así las describe en una reciente revisión en Cancer Discovery, May Daher y Katayoun (Katy) Rezvani, del Departamento de Terapia Celular y Trasplante de Células Madre del Centro del Cáncer MD Anderson en la Universidad de Texas.
Rezvani ha dirigido un estudio cuyos resultados publicó el año pasado The New England Journal of Medicine, donde la terapia con células NK obtenidas de sangre de cordón umbilical y modificadas para que expresaran el receptor de antígeno quimérico (CAR)dirigido a CD19 obtuvo respuestas clínicas en pacientes con linfoma no Hodgkin en recaída o refractario y leucemia linfocítica crónica.
Ninguno de los enfermos experimentó síndrome de liberación de citocinas o neurotoxicidad. La respuesta a la terapia con CAR-NK se mantuvo un mes después de la infusión, y se confirmó la persistencia de esas células hasta un año más tarde desde el tratamiento. Estos beneficios observados, unido a la facilidad para la obtención de las células NK (de sangre de cordón umbilical) y a la posibilidad de administrarlas en cualquier paciente, hacen de ellas, a juicio de Rezvani, "el santo grial de la terapia celular".
Junto con este ensayo del Centro del Cáncer MD Anderson, a día de hoy hay en marcha una veintena de estudios clínicos que utilizan las células NK como base de la tecnología CAR. Son preliminares, aún en fases iniciales, frente a diferentes cánceres de la sangre, pero también en pacientes con cáncer metastásico o avanzado de próstata, de ovario, de páncreas, de mama triple negativo, gástrico y glioblastoma, entre otros tumores sólidos.
Para obtener las células NK, en estos ensayos se recaban las células mediante leucoaféresis de donante o en algunos casos del propio paciente; también se obtienen de la sangre de cordón umbilical almacenada en biobancos, e incluso hay algún estudio que parte de células adultas que reprograman para inducir su capacidad pluripotente, convirtiéndolas así en células iPS y, posteriormente, diferenciándolas en las células natural killer.
Entre las dificultades que hay que superar para que la terapia con CAR-NK se haga realidad está en gran medida “su resistencia a la transducción para una edición genética estable y su capacidad limitada para expandirse y persistir”, según destacan investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), encabezados por Guozhu Xie en un análisis del campo en The Lancet.
“La mutagénesis de inserción y el impacto deletéreo sobre la viabilidad de las células NK primarias relacionadas con la transducción retroviral son algunas de las principales limitaciones de este enfoque en un entorno clínico”, comentan sobre los principales vectores para insertar el receptor quimérico en las células.
“En comparación con los vectores retrovirales, la transducción basada en lentivirus representa una opción más segura debido a una menor genotoxicidad y mutagénesis de inserción. Pero la eficacia de la transducción lentiviral en las células NK primarias es baja, lo que a menudo requiere múltiples rondas de transducción”. Estas, entre otras cuestiones, alejan por el momento la posibilidad de que las NK suplanten a los linfocitos T.
Algunas de esas limitaciones sí podrían superarse con los macrófagos. Además de ser el fagocito más numeroso del sistema inmunitario, tiene la capacidad de infiltrar a los tumores en grandes cantidades, formando los denominados macrófagos asociados a tumores, que llegan a constituir el 50% de la masa tumoral. De ahí que en tumores sólidos, donde la terapia CAR está teniendo dificultades para arrancar, pueden ser un vehículo muy prometedor.
A diferencia de las células T, los macrófagos marcan con extrañas a múltiples proteínas expresadas en la superficie de las células cancerosas, facilitando también que las reconozcan los linfocitos T.
En un experimento con ratones publicado en marzo de 2020 en Nature Biotechnology, con Michael Klichinsky, de la Universidad de Pensilvania, como primer firmante, demostraron el potencial antitumoral de los macrófagos con CAR (CAR-M) dirigido a diferentes antígenos tumorales, entre ellos, la proteína HER2.
Los animales que recibieron la inyección con CAR-M presentaron las mayores respuestas antitumorales, frente a los grupos control. Con esa publicación y otros resultados aportados por la recién fundada biotecnológica Carisma Therapeutics, se ha llegado recientemente a la aprobación de un ensayo clínico con los macrófagos CAR en pacientes oncológicos. El estudio está ahora en marcha, tanto en Pensilvania como en Carolina del Norte, e incluirá a un pequeño grupo de enfermos con cáncer que exprese HER2, lo que supone una amplia variedad de tipos tumorales.
Linfocitos T gamma/delta
También están siendo estudiados los linfocitos T gamma/delta como base de la terapia CAR. De nuevo, la gran ventaja de este tipo celular, una pequeña población celular a caballo entre el sistema inmune innato y el adaptativo, es su potencial uso alogénico.
En estudios preclínicos, este tipo celular se ha modificado con CAR para generar células T gamma/delta-CAR, que mostraron eficacia antitumoral en modelos de leucemia, y ya han dado pie a estudios clínicos en fases iniciales para cáncer hematológico y tumores sólidos.
La inserción de CAR se analiza en linfocitos T invariantes asociados a la mucosa (MAIT), células dendríticas (DC), células B y células T reguladoras (Treg), entre otros, planteando la posibilidad de un uso que también transciende la enfermedad oncológica y podría alcanzar a otras patologías.
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