El glioblastoma, un cáncer cerebral muy agresivo y letal, es resistente a las terapias convencionales. Por ello, investigadores buscan características de las células de glioblastoma que puedan apuntar a nuevos objetivos farmacológicos prometedores.
La dependencia de las células de lo que se llama síntesis de lípidos de novo, o la conversión de carbohidratos en grasas, para satisfacer las demandas de energía de las células es una de las citadas características.
Este ha sido, precisamente, el objetivo de un equipo estadounidense de investigación que se ha dirigido a la síntesis de lípidos de novo y ha observado que esta estrategia induce lipotoxicidad y perjudica la reparación del daño del ADN en modelos de ratón con glioblastoma.
Para llevar a cabo esta estrategia, se ha empleado un agente que inhibe la enzima Stearoyl CoA desaturase (enzima SCD) que interfiere con este proceso. Cuando el nuevo agente -un inhibidor de la SCD, denominado YTX-7739- se administró a ratones con glioblastoma, el fármaco retrasó el crecimiento del tumor y aumentó la sensibilidad de las células de glioblastoma a las terapias contra el cáncer.
Los hallazgos, que se publican en Science Translational Medicine, "pueden conducir a nuevas opciones de tratamiento para los pacientes", según Christian Badr, primer autor del trabajo del Departamento de Neurología del Hospital General de Massachusetts y miembro del Programa de Neurociencia de la Universidad de Harvard, ambos en Boston.
Lipotoxicidad
Durante un paso de la síntesis de lípidos de novo, la enzima SCD convierte los ácidos grasos saturados en ácidos grasos monoinsaturados. En trabajos previos, el mismo equipo demostró que las células de glioblastoma dependen de la activación de la enzima CD y la disponibilidad de ácidos grasos monoinsaturados.
En esta nueva investigación, el equipo probó el potencial antiglioblastoma del inhibidor de la enzima SCD, YTX-7739, ya que puede atravesar la barrera hematoencefálica. Se está evaluando además, en ensayos clínicos fase I, como fármaco oral para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson.
Entre los principales resultados, el nuevo trabajo indica que YTX-7739 era tóxico para las células madre de glioblastoma derivadas de pacientes. Precisamente, las células de glioblastoma dependen de la conversión de carbohidratos en grasas para satisfacer las demandas de energía de las células. Al bloquear la enzima SCD, las células acumularon demasiados ácidos grasos saturados, un proceso denominado lipotoxicidad.
Además, cuando YTX-7739 se administró a ratones con tumores, inhibió los procesos involucrados en el metabolismo de los ácidos grasos en las células de glioblastoma y aumentó la sensibilidad de las células a la quimioterapia convencional de glioblastoma.
El análisis de los mecanismos detallados de los efectos de YTX-7739 en las células, el equipo de Boston ha encontrado que la vía de señalización de MEK/ERK provoca que las células de glioblastoma sean particularmente vulnerables al fármaco en investigación YTX-7739. Por su parte, la vía de señalización de AMPK actúa para proteger las células de glioblastoma y puede hacerlas resistentes a la pérdida de la síntesis de lípidos de novo que ocurre cuando está presente YTX-7739.
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