Un equipo multidisciplinar del Hospital Ramón y Cajal, de Madrid -uno de los centros madrileños que junto a la Fundación Jiménez Díaz, ha realizado el mayor volumen de autopsias sobre pacientes afectados de covid-19 hasta el momento-, acaba de publicar un sólido estudio, publicado en Thorax, en el que recoge los datos del análisis histopatológico del pulmón de las primeras 16 autopsias realizadas en este centro en pacientes con covid-19 grave.
La información apunta a que, junto a las lesiones de daño alveolar difuso (DAD) casi constante en estos pacientes, también se han observado lesiones vasculares de tamaño variable, desde microscópicas hasta de 2 cm de diámetro. Así, el desarrollo de lesiones proliferativas vasculares en el pulmón podría contribuir a la hipoxemia refractaria que padecen algunos pacientes con covid-19.
De hecho, los datos del trabajo ahora publicado indican que hasta en el 87% de los pacientes estudiados existían lesiones microscópicas de proliferación vascular distribuidas irregularmente por los distintos lóbulos pulmonares y que hasta el 50% tenían lesiones focales confluentes. El estudio inmunohistoquímico demostró que las lesiones vasculares estaban constituidas por células endoteliales (expresión de cadherina endotelial) y pericitos (expresión de PDGFRB) y que mostraban porcentajes variables de células proliferativas (expresión de Ki67).
Daño añadido al de los trombos
El daño alveolar difuso y los trombos son las lesiones histopatológicas pulmonares más comunes notificadas en pacientes con covid-9 grave. Aunque algunos estudios han sugerido un aumento de la angiogénesis pulmonar, no se ha caracterizado bien la presencia de proliferación vascular en los pulmones afectados. En el pulmón de 14 de los 16 pacientes a los que se les realizó la autopsia se han encontrado focos microscópicos de tipo glomeruloide y/o proliferaciones vasculares coalescentes de hasta 2 centímetros.
Estas lesiones expresaron CD31, CD34 y cadherina endotelial vascular. La inmunohistoquímica del receptor β del factor de crecimiento derivado de plaquetas y la inmunotinción dual para CD34 / actina del músculo liso demostraron la presencia de pericitos. "Estas alteraciones vasculares pueden contribuir a la hipoxemia severa y refractaria que es común en pacientes con covid grave”, apunta José Palacios, responsable del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Ramón y Cajal, quien para llevar a cabo este trabajo ha contado con la participación de los equipos de Anestesia y Reanimación, Medicina Intensiva y Microbiología del citado centro.
A través del Programa de Autopsias Clínicas Covid-19, este hospital fue el primero en realizar autopsias clínicas en España de pacientes fallecidos por covid-19, gracias a un esfuerzo colaborativo y multidisciplinar coordinado por los Servicios Macrocovid y de Anatomía Patológica. Durante el primer año de la pandemia se han realizado 30 autopsias que están contribuyendo a un mejor entendimiento de la enfermedad.
Marcadores empleados
Según Palacios, aunque estudios anteriores habían sugerido que la angiogénesis pulmonar podía estar aumentada en pacientes con covid-19 grave, no existía una descripción detallada de las posibles lesiones histológicas asociadas. Los estudios actuales “han sido capaces de detectar las alteraciones gracias al análisis sistematizado de las secciones histológicas con CD34 y CD31, marcadores usados habitualmente para la evaluación de lesiones vasculares”.
Los mecanismos responsables de estas lesiones no están aclarados. Se considera que, probablemente, estén relacionadas con el proceso tromboinflamatorio, característico de la enfermedad, que estimula la proliferación vascular, por lo que son necesarios estudios adicionales, especialmente comparando pacientes con DAD de distinta etiología, para conocer con más exactitud la relación entre proliferación vascular pulmonar y covid-19.
Aunque el SARS-CoV-2 puede infectar células endoteliales, el equipo no ha observado expresión de proteína viral en su estudio inmunohistoquímico. Los estudios ‘in vitro’ informan que las células epiteliales alveolares eran más susceptibles a la infección por SARS-CoV-2 que las células endoteliales microvasculares pulmonares. Con mayor probabilidad, las células endoteliales pueden dañarse por una exposición excesiva a citocinas proinflamatorias secretadas por células epiteliales, leucocitos y macrófagos en el contexto de DAD, pero en su serie, los macrófagos fueron el infiltrado inflamatorio más frecuente observado, conocidos productores de factores proangiogénicos.
Este estudio retrospectivo tiene varias limitaciones, señalan los autores, como el pequeño tamaño de la muestra y la falta de una cohorte de validación que incluya pacientes sin covid-19. “Aunque no afirmamos que la proliferación vascular sea un hallazgo específico en pacientes con esta enfermedad, nuestros resultados apoyan la sugerencia previa de un aumento de la angiogénesis en covid-19. Además, la proliferación vascular proporciona una explicación histológica plausible de algunos hallazgos clínicos y ultraestructurales previos en pacientes con covid-19 grave y de la fisiopatología de su insuficiencia respiratoria aguda”, concluyen.
Pioneros españoles
En España, el equipo de José Palacios Calvo, jefe de Anatomía Patológica del Hospital madrileño Ramón y Cajal, fue el pionero, el 19 de abril de 2020, en realizar la primera autopsia en pacientes fallecido por covid-19 y el que más autopsias ha realizado hasta la fecha.
Según señalada a DM, el dictamen de defunción habitual es el de insuficiencia respiratoria secundaria a neumonía por covid-19, junto a un daño alveolar difuso severo con infiltración perivascular de células T, en el que coinciden casi todos los informes publicados hasta ahora. Una de las peculiaridades de esta infección es el fenómeno de la neovascularización pulmonar, quizá, añade Palacios, en respuesta a la tormenta de citocinas. “Puede que no sea exactamente igual a otras neumonías, aunque no es fácil distinguirlo”.
En su serie no han detectado virus en otros órganos, como en el corazón o cerebro, “pero en el pulmón se siguen encontrando incluso después de tres semanas. Achaca las lesiones cerebrales encontradas en algunos fallecidos a la falta de oxigenación por la hipoxia tan frecuente en los contagiados, que induciría también una descompensación multiorgánica, como las alteraciones renales que se han observado, aunque se desconoce realmente si si son efectos directos del virus.
Además del trabajo de Palacios en el Ramón y Cajal y del de Federico Rojo en la Fundación Jiménez Díaz, también han sido destacables los de los equipos de Isabel Guerra en el Hospital Txagorritxu de Vitoria y el apoyo de Antonio Rivero, jefe de Infecciosas del Hospital Reina Sofía, de Córdoba, y vicepresidente de la SEIMC, para la puesta en marcha del programa de autopsias en España.
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