La evidencia de que no hay un único tipo de ribosomas (orgánulos celulares encargados de la formación de las proteínas) sino que hay varios subtipos especializados supone una mina para la investigación biomédica y el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas y, por tanto, de nuevos tratamientos. Varios equipos de científicos de todo el mundo tienen el foco puesto en esta poco conocida cuestión, entre ellos el Centro de Regulación Genómica de (CRG) de Barcelona, que desarrolla una línea de investigación al respecto con varias ramificaciones.
Un estudiante de doctorado del CRG, Ivan Milenkovic, publica hoy, como primer autor, un estudio en un Breakthrough Article en la revista Nucleic Acids Research , dirigido por Eva Novoa, líder del grupo Epitranscriptómica y dinámica del ARN del mismo centro, con el que han descubierto un mecanismo que, mediante un cambio en los ribosomas, ayuda al corazón a alternar entre dos modos: uno, el de la función cardíaca normal o diaria, y el otro, el de "carga rápida", que impulsa la recuperación de situaciones como, por ejemplo, un infarto.
Que la estructura de los ribosomas es heterogénea y que eso se plasma en cada tejido y/o etapa de desarrollo, lo descubrió un estudio de hace una década sobre la levadura que halló funciones especializadas de los ribosomas que la hacían más o menos sensible a los antibióticos, recuerda a este periódico Novoa. La tesis doctoral de Milenkovic trata de entender, precisamente, si esa diversidad estructural de los ribosomas comporta también una función especializada.
Según información de este doctorando del CRG, “algunas proteínas ribosómicas tienen parálogos, es decir, proteínas que provienen de un gen ancestral que se duplicó durante la evolución. Hemos descubierto que una proteína ribosomal llamada RPL3L solo se expresa y se incorpora a los ribosomas en los músculos estriados, a diferencia de su paráloga, RPL3, que se expresa en todos los demás tejidos”. “Al generar un modelo de ratón knockout de RPL3L (un ratón que no tiene el gen RPL3L), hemos identificado que en ausencia de RPL3L, RPL3 se expresa también en los músculos estriados y compensa la pérdida de su parálogo”, añade. Además, “hemos encontrado que las interacciones ribosoma-mitocondria cambian dependiendo de qué proteína se incorpore al ribosoma, lo que sugiere que la elección del parálogo de la proteína ribosómica puede afectar a la función del ribosoma”.
Y la heterogeneidad del ribosoma también puede provenir del ARNr, especialmente de las modificaciones del ARNr, lo que complica y amplía aún más si cabe este campo de investigación.
En el estudio que publican hoy, en concreto, el equipo científico describe que los cardiomiocitos, células responsables de que el corazón se contraiga, y las células del músculo esquelético, conectadas a los huesos y que son críticas para la fuerza y el movimiento, tienen diferentes tipos de ribosomas en comparación con todos los demás tipos de células del organismo.
Un punto de inflexión
"Durante mucho tiempo pensamos que los ribosomas eran iguales en cada célula del cuerpo humano. De ser así, son dianas terapéuticas poco prácticas, ya que uno podría estar curando una parte del cuerpo mientras daña muchas otras. La existencia de ribosomas especializados y su especificidad en células cardíacas y musculares es un punto de inflexión porque significa que es posible desarrollar fármacos dirigidos a ribosomas específicos con el fin de tratar enfermedades cardiovasculares", informa Novoa, autora principal del estudio.
En la mayoría de las células humanas los ribosomas contienen la proteína RPL3, mientras que los ribosomas en los cardiomiocitos y las células del músculo esquelético, según ha descubierto este equipo, contienen la RPL3L. La diferencia entre estas proteínas, que comparten el 77% de su secuencia de aminoácidos, está, según han visto, en su cola.
El estudio muestra también que las células utilizan exclusivamente una proteína o la otra. Y que cualquiera que sea la proteína que termine utilizándose, la cola correspondiente sobresale en la superficie del ribosoma, cambiando su forma y superficie, lo que a su vez afecta la forma en que se une a otras proteínas y receptores.
El estudio halló asimismo que los ribosomas en los cardiomiocitos y las células del músculo esquelético no muestran ningún beneficio en términos de la síntesis de proteínas en comparación con otros ribosomas. Sin embargo, al eliminar el gen RPL3L en ratones, los autores se sorprendieron al ver que tanto los cardiomiocitos como las células del músculo esquelético crean ribosomas usando RPL3 en su lugar. En contraste, noquear el gen RPL3 resultó letal.
Mecanismo de compensación
Destaca el equipo que este nuevo mecanismo de compensación también ocurre en respuesta a un infarto. Los cardiomiocitos reemplazan todo su stock existente de ribosomas que contienen RPL3L con ribosomas que contienen RPL3 en su lugar. La forma diferente de los nuevos ribosomas les permite hacer contacto físico con las mitocondrias, las baterías de las células, y aumenta significativamente la producción de ATP, las moléculas universales usadas para la energía. El efecto se detectó dentro de las seis horas posteriores al infarto y alcanzó su punto máximo después de 72 horas.
El mismo mecanismo de reemplazo de ribosomas, de acuerdo con este estudio, también se observa durante la hipertrofia cardíaca, una respuesta del corazón al aumento de la carga de trabajo que puede ser fisiológica, como, por ejemplo, después del ejercicio, o patológica, debido a una enfermedad. Los ribosomas que contienen RPL3 en los cardiomiocitos alcanzan su punto máximo después de 96 horas en respuesta a la hipertrofia cardíaca.
El estudio proporciona pistas de por qué el corazón y el músculo usan RPL3L para los ribosomas en primer lugar.
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