En la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA), la muerte progresiva de las neuronas responsables del movimiento conduce a la parálisis de músculos en las extremidades y con el tiempo de todo el cuerpo, lo que llega a impedir la respiración. Se trata de la tercera enfermedad neurodegenerativa con mayor incidencia –después de la demencia y el Parkinson-, y de elevada mortalidad. Se calcula que cada año cada aparecen unos 2-5 casos por cada 100.000 habitantes en el mundo. En España, se producen tres nuevos pacientes diagnosticados cada día.
Actualmente, carece de tratamiento y su causa es aún una incógnita. No obstante, se sabe que en el 10% de los afectados hay un importante componente genético, que hace que la enfermedad aparezca en varios miembros de una familia. En casi la mitad de estos casos de ELA familiar el origen está en un gen llamado C9ORF72 en el cual, sus mutaciones tienen un papel destacable.
Pequeños péptidos tóxicos
La pregunta clave es por qué las mutaciones en este gen destruyen a las neuronas motoras. Según Óscar Fernández-Capetillo, responsable del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid, se ha descubierto un mecanismo que explica la toxicidad derivada de mutaciones en el gen C9ORF72.
El nuevo mecanismo, observado en modelo experimental y que hoy publica The EMBO Journal, con las investigadoras del CNIO Vanessa Lafarga y Oleksandra Sirozh como primeras firmantes, relaciona estas mutaciones con un problema general que bloquea todos los ácidos nucleicos, el ADN y el ARN, e impide así multitud de procesos fundamentales en el funcionamiento de las células.
“A principios de 2011 se descubrió que la mutación más frecuente en pacientes de ELA se encuentra en este gen. Pocos años después, se confirma que esta mutación acaba produciendo unos pequeños péptidos que son tóxicos, pero se desconocía el mecanismo que conducía a ello y que ahora se ha identificado en el CNIO", indica Fernández-Capetillo.
La respuesta, indica el investigador a DM, parece estar en el hecho de que la mutación del C9ORF72 en los pacientes con ELA existe una pequeña secuencia repetida de ADN que, en personas no enfermas suele ser de unas 8-10 copias, y que en estos pacientes está expandida hasta ciento de veces. “Esta expansión de repeticiones se traducen en proteínas que generan unos pequeños péptidos que son tóxicos, un fenómeno que, por otra parte, se ha observado en otros contextos de la naturaleza humana y para el que hemos desarrollado un modelo que los conecta a todos y explica así estos problemas tan generalizados”.
A partir de este momento, y aunque el abordaje integral de esta neurodegeneración es muy complejo, se abren nuevas puertas hacia un posible acercamiento terapéutico de la ELA. “El primer paso para poder empezar a buscar un tratamiento y curar cualquier enfermedad es entender qué es lo que no está funcionando bien. En este sentido, tenemos un modelo bastante satisfactorio que nos ayuda a entender y dar una explicación de por qué estos péptidos son tóxicos y por qué se mueren las neuronas motoras”, señala Fernández-Capetillo, quien subraya que el hallazgo es muy útil "para idear cómo combatir el mecanismo tóxico que se ha identificado y que, aunque está asociado a un gen concreto, el C9ORF72, “no se descarta la posibilidad que otras mutaciones relacionadas con ELA estén actuando de manera similar, es decir, bloqueando el ADN y ARN de las neuronas motoras”.
Primeras aproximaciones terapéuticas
Aprender a aliviar la toxicidad de estos péptidos puede ser útil también para abordar los casos de ELA no asociados a C9ORF72, lo que englobaría a la enfermedad en su conjunto. Para Vanesa Lafarga, “la gran mayoría de las mutaciones halladas en pacientes de ELA son en proteínas que se unen a ARN, y generalmente lo que hacen estas mutaciones es impedir la unión de estas proteínas al ARN".
Además, las células de estos pacientes también tienen problemas muy generales con sus ácidos nucleicos, por lo que "pensamos que, aunque las mutaciones en C9ORF72 afectan a solo una parte de los pacientes de ELA, el mecanismo subyacente a la toxicidad de las neuronas puede que no sea muy diferente, en lo fundamental, a lo que pasa en el resto de los casos de esta enfermedad”.
En este momento, los investigadores del CNIO describen en el trabajo dos aproximaciones piloto con estrategias que, al menos ‘in vitro’, con neuronas en cultivo, son capaces de mitigar la toxicidad de estos péptidos.
“De momento, no constituyen una terapia. Es simplemente una prueba de concepto de que se puede hacer. Lo destacable es que poco a poco, se empiezan a desvelar los mecanismos moleculares de la neurodegeneración y de qué les ocurre a las neuronas. Sólo así se pueden plantear tratamientos de forma razonada que, irán apareciendo y que derivarán en terapias realmente efectivas porque, lo que está claro, es que la neurodegeneración es uno de los desafíos actuales científicos”.
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