La linfohistiocitosis hemofagocítica primaria (LHH por sus siglas en inglés) es una enfermedad rara -se diagnostica en menos de 1 de cada 50.000 a 100.000 niños por año-, hereditaria, cuyo diagnóstico se produce habitualmente en niños de menos de dos años, pero de fatales consecuencias sin el tratamiento adecuado.
Sus bases moleculares son diversas, describiéndose en la actualidad más de 15 genes implicados. Se caracteriza por una activación patológica del sistema inmune, debida a distintos motivos, que implica un estado de hiperinflamación que daña diversos órganos del organismo.
Carente de un tratamiento resolutivo hasta llegar al trasplante hematopoyético o trasplante de médula ósea, las investigaciones se han centrado en potenciar los efectos de un fármaco para que los niños afectados puedan llegar a la terapia curativa en un mayor porcentaje, limitando los efectos secundarios que originan las terapias convencionales basadas, generalmente, en la administración de esteroides y quimioterapia.
Este ha sido el objetivo del estudio que publica The New England Journal of Medicine, primer ensayo clínico que evalúa la eficacia y seguridad del emapalumab, un tipo de anticuerpo monoclonal (AM) que constituye una terapia dirigida para la linfohistiocitosis hemofagocítica primaria y que puede convertirse en “el puente” hacia el trasplante de médula ósea que necesitan los afectados.
El ensayo clínico ha sido abierto, de un solo brazo, fase 2-3 que ha incluido a niños tratados con tratamiento convencional con escasa respuesta al mismo o con recaída de la enfermedad, y pacientes no tratados previamente.
Disfunción de las 'natural Killer'
En su desarrollo han participado investigadores de centros americanos y europeos, entre los que se incluye un grupo de la Unidad de Hematología y Oncología del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús, en Madrid, coordinados por Julián Sevilla, jefe de Sección de Hematología y Hemoterapia del citado centro, quien explica a DM que “el fármaco está aprobado por la FDA estadounidense para esta enfermedad y en evaluación desde hace unos meses por la EMA europea para esta misma indicación, aunque se espera que a lo largo de este año cuente con la aprobación”.
En el trabajo se demuestra que las alteraciones genéticas de la enfermedad provocan una disfunción de las células denominada ‘natural Killer’ (NK), y de los linfocitos T CD8+ que son los encargados de que la respuesta inmunológica funcione adecuadamente en el organismo.
Hasta el momento, la única terapia curativa de la enfermedad es el trasplante hematopoyético o trasplante de médula ósea y los tratamientos empleados se dirigen a disminuir la inflamación para poder alcanzar el trasplante. Antes del desarrollo de este AM no existía ningún otro medicamento aprobado para su tratamiento basado actualmente en esteroides y quimioterapia y que se acompañan de importantes desventajas: se calcula que con el abordaje estándar, la mortalidad de la linfohistiocitosis hemofagocítica primaria se sitúa, desde hace más de 20 años, en torno al 40%, además de las toxicidades que provocan.
Según indica Sevilla, uno de los principales objetivos del nuevo estudio es, por tanto, intentar reducir los efectos secundarios y las complicaciones que nos encontramos con los tratamientos actuales que se fundamentan en el corticoide dexametasona, con múltiples efectos secundarios, y en quimioterapia con etopósido. “La nueva medicación vendría a sustituir estos fármacos o a coadyuvarlos para utilizarlos en menores dosis y minimizar los efectos secundarios, como la neutropenia de la quimioterapia y el efecto Cushing que origina la dexametasona”.
El ensayo pone de manifiesto como con el tratamiento con emapalumab, hasta un 70% de los pacientes ha podido llegar al trasplante y no se ha demostrado ninguna toxicidad asociada a su uso.
El nuevo abordaje podría variar la práctica clínica porque la inhibición del interferón gamma (INF) es un aspecto revolucionario de un tratamiento para una enfermedad en la que la terapia convencional es extremadamente tóxica y que motivaba que los pacientes llegaran al trasplante curativo en unas condiciones no deseables.
Sevilla señala que la investigación demuestra que el interferón gamma (INF), la proteína que regula las funciones básicas de las células, juega un papel fundamental en la patogenia de la enfermedad, puesto que el emapalumab se une a la interferón gamma, que se encuentra en concentraciones más altas que las normales en los pacientes con linfohistiocitosis. Este fenómeno podría disminuir la respuesta inmunitaria del organismo y reducir la inflamación.
“Otro de los datos se relaciona con la escasa toxicidad que tiene el hecho de inhibir interferón gamma en estos pacientes, lo que abre abre la puerta a llevar a cabo esta inhibición en otras entidades patológicas en las que se demuestra su carácter patogénico, como podrían ser enfermedades inflamatorias multisistémicas, en las linfohistiocitosis hemofagocíticas secundarias debidas a infecciones, tumores o virus".
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