VPH: cribado de cáncer de cérvix con ARNm para reducir falsos positivos clínicos

Actualmente existe una sólida evidencia científica que ratifica al virus del papiloma humano (VPH) como la causa de la práctica totalidad de los casos de cáncer de cérvix. El VPH también puede originar cáncer en otros órganos, siendo creciente el conocimiento de su implicación en tumores del ano, recto, pene, vagina, vulva, orofaringe y laringe.

También es importante diferenciar entre los genotipos de alto riesgo oncogénico y aquellos de bajo riesgo, ya que están implicados de forma muy distinta en el origen y evolución de las lesiones. Aunque destaca la capacidad oncogénica de los genotipos de VPH de alto riesgo 16 y 18, existen otros genotipos, como 31, 33, 52 y 58, responsables de muchas de estas lesiones. Son únicamente los genotipos de alto riesgo los que interesa detectar en el cribado de cáncer de cérvix.

El objetivo de los programas de cribado es la detección y tratamiento de lesiones precancerosas evitando así su progresión a cáncer.

Múltiples estudios han demostrado la mayor sensibilidad del test de VPH frente a la citología para lesiones precancerosas y cáncer de cérvix en muestras ginecológicas. Además, el seguimiento de 3 a 5 años de mujeres cribadas por ambos métodos (estudios longitudinales) revela una mayor protección frente al cáncer y a lesiones precancerosas en mujeres previamente cribadas con VPH.

Basados en estos resultados, muchos países, España entre ellos, han recomendado el cambio del modelo actual de cribado (generalmente oportunista), en la mayor parte de estos programas con citología ginecológica cada 3 años, a un modelo poblacional organizado en el que a mujeres entre 35 y 65 años se les realice un test de VPH de alto riesgo cada 5 años, manteniendo la citología cada 3 años para las edades entre 25 y 35 años.

Este doble algoritmo responde a la evidencia de que la mayor parte de las infecciones por VPH en mujeres jóvenes (hasta el 90%) son transitorias, no progresando a neoplasia. Por tanto, se debe evitar el sobretratamiento en las mismas que incrementaría la ansiedad y otros efectos secundarios potenciales.

Así mismo, con el cambio de modelo de cribado, cabe esperar un alto número de mujeres mayores de 35 años con resultado positivo de VPH que no albergan una lesión (casos denominados falsos positivos clínicos). Esa es la contraprestación de la utilización de técnicas muy sensibles que permiten la detección de un mayor número de lesiones pero que no ofrecen la misma especificidad que la citología.

Para disminuir la derivación masiva de mujeres VPH-positivas a técnicas diagnósticas más invasivas y costosas, los nuevos programas recomiendan que se realice un segundo cribado inmediato en estas mujeres utilizando la misma muestra ginecológica, preferentemente con citología en medio líquido y, opcionalmente, con otras herramientas como el genotipado parcial, tinción dual p16/ki67 o metilación.

Los nuevos programas de cribado están basados en el manejo del riesgo y en estudios de coste-efectividad. Sopesan la carga de trabajo, los costes asociados a derivaciones a colposcopia y biopsia y el riesgo asumible de lesión preneoplásica o neoplásica en el tiempo. Así se han establecido las estrategias (intervalos, edades de comienzo y finalización, etc.) del cribado primario con VPH.

También es importante conocer las características de las técnicas de VPH utilizadas (basadas en la determinación del ADN o en la del ARNm) ya que hay variaciones en la sensibilidad y especificidad de las mismas y, lo que es más importante, debemos conocer sus valores predictivos como índices de su comportamiento diagnóstico aplicados a nuestra población.

En general las técnicas que detectan el ADN, las más utilizadas en la actualidad por su desarrollo inicial, suelen asociarse a índices más altos de prevalencia que las de ARNm (aproximadamente el 12% vs el 8%) en mujeres en edad de cribado. En un estudio realizado en el Hospital Universitario de Getafe con más de 5.000 mujeres entre 2014 y 2016, la prevalencia de VPH fue del 6,4% en mujeres entre 35 y 65 años con ARNm.

En numerosos estudios transversales se ha demostrado que la sensibilidad de ambos tipos de técnica para la detección de lesiones preneoplásicas y neoplásicas del cérvix es equivalente. Por lo tanto, las técnicas de ADN nos proporcionan un número más alto de falsos positivos clínicos que las de ARNm, en principio resultando en un mayor número de mujeres sanas que necesitarán un triaje posterior y en un aumento de derivaciones a colposcopia.

Los estudios longitudinales (con seguimiento de los pacientes al menos los 5 años del intervalo de cribado) son fundamentales para determinar la capacidad o idoneidad de la técnica para el cribado, basado en la estimación del riesgo de desarrollar una lesión preneoplásica o neoplásica 5 años después de un resultado negativo (valor predictivo negativo, VPN).

Hace años que se determinó la seguridad de algunas técnicas de ADN para el cribado de VPH cada 5 años en mujeres con edades entre 35-65 años. Más recientemente, hemos conocido los resultados de los primeros estudios longitudinales con ARNm que arrojan resultados similares, uniéndose al grupo de técnicas que cumplen los requisitos para un cribado primario de cáncer de cérvix con VPH.

El estudio realizado por Thomas Iftner y colaboradores en Tubinga (Alemania) con más de 10.000 mujeres entre 30 y 60 años comparó las características de un test de ADN (CH2, QIAGEN) con uno de ARNm (Aptima), mostrando una mayor especificidad de este último con un valor predictivo negativo muy alto a los 6 años del estudio inicial, superando el intervalo de seguridad de 5 años necesario en este tipo de pruebas y permitiendo equilibrar la carga asistencial y los costes derivados de la alta prevalencia de la infección.

Con todos estos datos se amplían las tecnologías disponibles para la detección de VPH, haciendo posible la mejora en la búsqueda de la estrategia idónea para poner en marcha los programas de cribado de cáncer de cérvix en nuestra población.

 

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