En los últimos años, el estudio de los genomas de tumores ha supuesto un auténtico impulso para estudiar y desvelar las mutaciones que se van produciendo en los genes y que pueden derivar en la formación y el crecimiento de distintos tipos de cáncer. Un conocimiento que ha permitido profundizar en la biología tumoral y que, consecuentemente, está dando lugar a nuevas formas de diagnóstico y tratamiento.
La genómica también está presente en el desarrollo de ensayos clínicos. Pero, si realmente es una herramienta que está ayudando a su diseño es una de las incógnitas que intentan desvelar los profesionales que están participando en el 12+1 Simposio Internacional Geicam, organizado por organizado por el grupo cooperativo español Geicam Investigación en Cáncer de Mama.
Mónica Arnedos, de la Unidad de Investigación del Instituto Gustave Roussy, en Villejuif (París), señala a DM que “probablemente sí esté ayudando, pero no de forma suficiente porque no la estamos usando correctamente aún para que aporte el máximo rendimiento”. A su juicio, uno de los obstáculos para obtener su máxima ayuda se basa, posiblemente, en una visión limitada en torno a una sola alteración, “de la que se piensa que es la que está dirigiendo todo el crecimiento tumoral. Pero, el problema es que una mutación, tal y como hemos observado en ocasiones, se acompaña de incluso más de 100 mutaciones al mismo tiempo en el mismo tumor”.
Para la investigadora, concretar el contexto en el que se encuentra una determinada mutación y encontrar si realmente es esa mutación la responsable, es esencial, y sin perder de vista, que sólo se observan mutaciones, lo que no significa que la vía donde se encuentra una mutación esté realmente activada. Para analizar el contexto también es necesario observar la expresión de una proteína, el microambiente que hay alrededor del cáncer, la transcripción del gen o la epigenética, entre otros aspectos. En resúmen; una visión global y completa que, por el momento, no se está realizando”.
En genómica, el estudio no se puede limitar a una sola mutación. Hay que extender el análisis a un contexto genético global
Según expone, las razones que justifican que no se haya alcanzado aún un rendimiento global de la genómica son variadas: económicas, tecnologías más complejas, pero fundamentalmente, es que aún no existe esta total integración, que "es muy compleja porque requiere correlación e interpretación adecuadas".
Compartir los datos de los estudios genómicos es, para Arnedos, de vital importancia y considera que son los estudios académicos los que están sentando las bases para que toda la información de los ensayos clínicos sea accesible a todos los investigadores.
En este sentido, destaca la iniciativa de la Asociación Americana de Investigación en Cáncer (AACR) a través del Proyecto GENIE, en el que participan centros de investigación del cáncer de todo el mundo, que comparte información genómica, con datos accesibles y abiertos. “Este proyecto ha puesto a disposición de la investigación información de datos genómicos de más de 100.000 pacientes con cáncer, de los que más de 12.000 son de mama. Esta cooperación mundial es importante porque el futuro necesita, sobre todo, de la utilización de algoritmos”.
Si el rendimiento de la genómica fuera total, se conseguiría ‘el Santo Grial': “para esta paciente, este tratamiento y de una manera anticipatoria; saber que un determinado tratamiento va a obtener la respuesta esperada. La idea no es ir abordando el cáncer a medida que se van presentando los obstáculos sino más bien, haciendo movimientos de una partida de ajedrez con estrategia anticipatoria”.
Según análisis genómicos en cáncer metastásico realizados en el Gustave Roussy, coordinados por Fabrice André, hay mutaciones que no son nuevas, sino que son consecuencia del tratamiento porque el tumor evoluciona. Por ello, “hay que buscar los mecanismos de resistencia secundaria, de escape, porque, según lo observado en los estudios, no hay sólo uno; ya hemos encontrado hasta diez distintos. El cáncer de mama tiene una plasticidad enorme -muy superior a la de otros tumores- una gran capacidad para buscar múltiples salidas para escapar a los tratamientos, a pesar de que hay terapias excelentes que funcionan muy bien y durante mucho tiempo”.
Abordar el cáncer debería ser como una partida de ajedrez, con una estrategia anticipatoria, ya el cáncer de mama tiene gran capacidad para buscar salidas
Avalando las consideraciones de Arnedos, Fabrice André, de la Unidad de Investigación del Instituto Gustave Roussy, en Villejuif (París), señala que “la investigación del cáncer se está moviendo del enfoque de un solo gen hacia el de una enfermedad compleja en la que se deben evaluar múltiples dimensiones de la biología en cada paciente”.
Así, nuevos desarrollos para nuevos fármacos, para diseños de ensayos clínicos y requisitos para grupos académicos son algunos de los factores que, según André, encargado de la conferencia inaugural del 12+1 Simposio Internacional de Geicam, son necesarios para abordar el futuro de la investigación en cáncer de mama.
Ahondar en aspectos sobre el modelado de mecanismos de evolución del cáncer para cada paciente, en el diseño de nuevos predictores, fundamentalmente de carácter precoz para cáncer mortales, así como disminuir la toxicidad de los tratamientos, lo que contribuirá a elevar la calidad de vida de las afectadas, son las vías más acertadas a largo plazo. “La detección temprana de pacientes con mal pronóstico podría transformar el pronóstico del cáncer de mama, lo que sólo será posible si se desarrolla sobre la base de la comprensión del mecanismo biológico de la evolución de los tumores y con el apoyo de las nuevas biotecnologías”.
Escalada y desescalada
Añadir y, al contrario, reducir son los conceptos básicos que contemplan los estudios de escalada y desescalada, respectivamente, pero que van mucho más allá de aumentar o disminuir, ya que contemplan muchos y muy variados aspectos y afectan al tratamiento integral de las pacientes con cáncer.
Los ensayos de escalada se basan en aumentar estrategias terapéuticas y constituyen el estudio clásico en Oncología y puede referirse a nuevos fármacos, que se añaden porque se considera que pueden ser beneficiosos o aumento de sus dosis, pero también alude a otras estrategias, como la radioterapia, por ejemplo, aumentando el campo radioterápico.
Los de desescalada, además de lo relacionado con los medicamentos, también contemplan aspectos quirúrgicos como la mastectomía radical –que pasaría a ser más conservadora- o al análisis del ganglio centinela frente a la linfadenectomía, por ejemplo. Uno de los estudios de desescalada más recientes, el RxPonder, realizado por Geicam, señalaba el beneficio de retirar la quimioterapia que podría obtener un subgrupo de pacientes con cáncer de mama, determinando su riesgo de recurrencia.
Según Eva Carrasco, directora científica del Grupo Cooperativo español Geicam Investigación en Cáncer de Mama, estos estudios, sobre todo los de desescalada, están abriendo nuevos campos de estudio, pero también retos.
En el caso concreto de los de escalada es que “hay que mostrar superioridad. Así, el reto está en que lo nuevo que añades o aumentas tiene que ser lo suficientemente optimista y bueno como para que se justifique”.
En los de desescalada, el reto fundamental es poner en la balanza qué proporción, la menor posible, se está dispuesto a perder –un riesgo potencial-, en eficacia por mejorar la seguridad, “hecho muy complejo desde todos los puntos de vista para investigadores y, por supuesto, para pacientes, a los que se tiene muy en cuenta, ya que sus opiniones pueden ser una ayuda esencial para planificar nuevos estudios de estas características. Desde luego, hay que calcular un umbral del que no se puede bajar y, dentro de ese intervalo, establecer si se trata de un pérdida, siempre potencial, de eficacia, teniendo en cuenta grupos de riesgo: muy bajo, bajo, intermedio, alto riesgo o muy alto riesgo”.
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