Cuatro años: este es el tiempo que, como media, tardan los pacientes de enfermedades raras (ER) en obtener un diagnóstico. Por suerte, la incorporación de la tecnología más puntera se ha convertido en la mejor aliada de los avances en el área de la genética, dando lugar a un tándem que está cambiando el panorama de esta asignatura pendiente.
“El 90% de las enfermedades raras son de origen genético. Los avances en las tecnologías de secuenciación han tenido un importante impacto en su diagnóstico y en los test genéticos orientados a la práctica clínica”, explica Beatriz Morte, responsable del Programa de Enfermedades no Diagnosticadas (ENoD) del CIBER de Enfermedades Raras (Ciberer).
“El desarrollo de estos avances ha ido desde las micromatrices (CGH o SNP arrays) para detectar variaciones en el número de copias (CNVs) y la secuenciación dirigida (paneles clínicos) para detectar variaciones de un solo nucleótido (SNVs) y pequeñas inserciones o deleciones (indels), hasta el análisis de todas las regiones codificantes o exoma completo (WES)”, añade la experta.
En la misma línea, Francesc Palau, director del Instituto Pediátrico de Enfermedades Raras (IPER) y jefe del Servicio de Genética del Hospital Sant Joan de Déu, de Barcelona, analiza dos aspectos que han sido clave en este cambio de panorama: “En primer lugar, la aplicación sistemática en muchos casos (lamentablemente no en todos) de las tecnologías genómicas, con la indicación de realizar pruebas de análisis mediante miroarrays cromosómicos y, sobre todo, secuenciación masiva del exoma o del propio genoma. En segundo lugar, la incorporación reciente y progresiva de los estudios funcionales, basados en biología celular y molecular, de las variantes genéticas de significado incierto, halladas en los estudios genómicos”.
Otro factor clave ha sido la implicación y el interés creciente por este tipo de patologías, como afirma Aránzazu Díaz de Bustamante, responsable de la Unidad de Genética del Hospital Universitario Rey Juan Carlos de Móstoles, en Madrid: “Gracias a la mayor concienciación sobre la importancia del diagnóstico de las ER los clínicos son capaces de sospechar una posible causa genética ante un paciente con patología poco frecuente”.
La secuenciación masiva como eje del cambio
La unidad de Díaz de Bustamante forma parte del proyecto Nodo Sur de Genética, una alianza integrada por tres hospitales madrileños (Doce de Octubre, Universitario de Móstoles y Universitario de Getafe) puesta en marcha en abril de 2019 y que actualmente realiza más de 1.500 exomas al año. “Hasta hace poco, la oferta de tecnología para el diagnóstico del paciente con ER era limitado, no sólo por la falta de conocimiento científico sobre el posible origen genético de la patología sino también por el poco desarrollo tecnológico. Afortunadamente en estos últimos años ha habido importantes avances en ambos campos que han abierto nuevas vías de diagnóstico genético avanzado”.
El funcionamiento de esta estrategia se articula en torno a la tecnología de secuenciación masiva o NGS (Next Generation Sequencing) que como explica Díaz de Bustamante, se basa en la secuenciación del exoma con paneles virtuales, “lo que nos permite encontrar mutaciones o variantes genéticas entre los genes analizados gracias a la capacidad de la NGS de secuenciar muchísimos genes a la vez. Pero también hay que utilizar otras pruebas que permiten detectar ganancias o pérdidas de grandes regiones de material genético (cariotipo, FISH, MLPA, CGH array); mutaciones muy concretas en gen concreto mediante secuenciación Sanger para los estudios familiares; repeticiones de trinucleóticos… Y, por supuesto, todo lo que está por venir: secuenciación del genoma completo, análisis epigenético y cualquier otra técnica que nos pueda brindar el avance científico gracias a la investigación”.
Los nuevos protocolos y la personalización de los tratamientos permiten administrar menos sesiones pero con una mayor precisión
La tecnología NGS también es clave en el procedimiento que se realiza en el Centro Daniel Bravo, dirigido por Francesc Palau y que da soporte al Área de Laboratorio Clínico y el IPER del Hospital Sant Joan de Déu y a otros grupos de investigación. “Si el diagnóstico clínico sugiere claramente una enfermedad que requiere un tipo de prueba específica, la opción es el estudio del ADN. Pero si el diagnóstico clínico no orienta qué gen hay que estudiar, entonces procedemos a analizar la secuencia del genoma con la NGS, un proceso que incluye una valoración de los síntomas y signos que destacan en la evaluación clínica, aportando una codificación de fenotipos siguiendo la ontología HPO (Human Phenotype Ontology), a manera de fenotipado de precisión, y el estudio del exoma clínico (más de 5.000 genes relacionados con algún tipo de enfermedad o condición) en el paciente”.
Para Marta Moreno, responsable de Genética del Hospital Doce de Octubre, de Madrid (en el que se centralizan los estudios de Nodo Sur), la NGS ha supuesto una revolución en el diagnóstico de las ER, beneficiándose especialmente aquellos pacientes con enfermedades que pueden ser causadas por la alteración de múltiples genes y también los casos en los que las manifestaciones clínicas no permiten etiquetar la enfermedad de forma precisa. “Cuando esto ocurre, el abordaje diagnóstico con técnicas convencionales, que analizan los genes de forma individual, es prácticamente inviable”.
Beneficios para el paciente y el abordaje de las ER
La principal ventaja de estos avances es acelerar el proceso diagnóstico, “un gran paso adelante teniendo en cuenta que hasta ahora, la media de tiempo transcurrido desde que aparecen los síntomas hasta que se obtiene el diagnóstico de una ER es de cinco años, y en muchos casos puede llegar a 10 años o más”, apunta Moreno, quien destaca también la importancia del abordaje multidisciplinar: “El éxito en el diagnóstico depende tanto de la experiencia del genetista en la interpretación de los datos como de la información precisa de las manifestaciones clínicas de cada paciente. Por ello, trabajamos en estrecha relación con los diferentes especialistas (pediatras, neurólogos, cardiólogos, internistas, endocrinos, nefrólogos, otorrinos, etc.) mediante varios grupos multidisciplinares”.
Además de los beneficios obvios para el paciente, su entorno y su calidad de vida (posibilidad en muchos casos, de implantar medidas terapéuticas específicas para prevenir o retrasar la aparición de los síntomas, detener su evolución o incluso evitar la muerte; en el caso de padres de niños afectados que quieren tener más hijos, valorar opciones como el diagnóstico genético preimplantatorio …), Marta Moreno destaca que el diagnóstico genético es imprescindible para el acceso a terapias potencialmente curativas, como la terapia génica para aquellas enfermedades raras que disponen actualmente de esta opción.
La radioterapia puede ser una alternativa a la cirugía y a la quimioterapia, pero debe ser el paciente quien opte por un tratamiento u otro
Por su parte, Francesc Palau señala que el conocimiento genético permite investigar nuevas dianas moleculares terapéuticas y desarrollar proyectos sobre diferentes modelos de terapias innovadoras, como el reposicionamiento de fármacos, las terapias de moléculas pequeñas, las terapias del ARN, la edición genética o la terapia génica, “en definitiva, nos permite desarrollar programas de medicina de precisión en las ER”.
ER no genéticas y otras líneas de investigación
Aunque estos hallazgos son extensibles a la práctica mayoría de estos pacientes, Beatriz Morte advierte que no todo es la genética: “Las alteraciones epigenéticas (como defectos en la metilación) son también responsables de un porcentaje importante de los casos no resueltos, y su estudio debe considerarse como una estrategia diagnóstica complementaria en algunas ER no diagnosticadas, principalmente los trastornos del neurodesarrollo y anomalías congénitas”.
“Por otro lado -añade la experta- aproximadamente un 30% de los casos siguen sin diagnóstico certero tras la secuenciación del exoma completo. Cada vez más estudios apuntan a una mayor potencia diagnóstica de la secuenciación del genoma completo (WGS) por sus ventajas a nivel técnico y por permitir detectar variantes en regiones no codificantes. A pesar de su mayor coste y requerimiento de recursos para el análisis y almacenamiento, eventualmente se convertirá en la prueba diagnóstica de elección para implementar en la práctica clínica. Actualmente es una opción indiscutible en la investigación traslacional. También hay que resaltar los estudios de long-read sequencing que mejorarán la detección de cambios estructurales y repeticiones frente a las técnicas NGS actuales. Asimismo, a nivel de investigación, también se está apostando por la secuenciación del ARN en sangre y estudios del transcriptoma con un rendimiento diagnóstico que ya se ha constatado”.
La responsable del Programa de ENoD del Ciberer destaca también que las iniciativas de trabajo en red, como Nodo Sur de Genética, están tomando cada vez más importancia en este campo, y pone como ejemplo los proyectos RareGenomics, URDcat, Genoma 1000 Navarra y el Plan Piloto para la Mejora del Diagnóstico Genético en Enfermedades Raras en la Comunidad de Madrid, Extremadura e Islas Baleares. “Y a nivel nacional, merece una mención el Programa de IMPaCT, gestionado por el Ciberer y cuyo objetivo es crear una estructura colaborativa para la implementación de la medicina genómica, con un especial esfuerzo orientado al ámbito de las enfermedades raras”.
En opinión de Beatriz Morte, el principal reto en el diagnóstico mediante NGS ya no está en la tecnología ni en el filtrado de variantes, sino en la interpretación de las mismas. “La secuenciación masiva conlleva un aporte de datos masivos que hay que convertir en información y conocimiento, un aspecto en el que hay que trabajar para mejorar la tasa diagnóstica. Hay que tener en cuenta que aproximadamente cada año del último quinquenio se han identificado una media de 300 nuevas asociaciones enfermedad-gen causante, una tendencia al alza pues todavía no se da respuesta a todas las enfermedades raras. La investigación va encaminada a tal fin, de ahí la importancia de aprovechar al máximo los datos generados mediante todas las tecnologías disponibles”.
Algoritmos informáticos y biología de sistemas
Morte también destaca la necesidad de optimizar los algoritmos informáticos para las técnicas emergentes y usar la biología de sistemas y de plataformas para el intercambio de información de variantes. “El objetivo es correlacionar adecuadamente los genotipos detectados con los síntomas de los pacientes, fenotipos anotados utilizando ontologías estándar (HPO), con la participación de equipos multidisciplinares compuestos por clínicos, genetistas, investigadores básicos y bioinformáticos, y todo ello sustentado por estructuras en red y trabajando en línea con las distintas iniciativas internacionales. Y para que estas líneas de investigación y estrategias trasciendan a la práctica clínica real es imprescindible la formación de los profesionales y, en este sentido, hay que resaltar la necesidad urgente de la especialidad de Genética”.
En la misma línea, Francesc Palau hace hincapié en la necesidad de desarrollar e implementar la formación reglada de facultativos especialistas en Genética clínica y asesoramiento genético. “Pero al margen de todo esto, la realidad es que muchas personas afectadas por una ER o con sospecha de padecerla no tienen diagnóstico, así que a corto plazo, el mayor reto sería trasladar a nuestros pacientes nuestra capacidad de resolver ese impás diagnóstico, lo que implica incorporar el concepto de déficit diagnóstico y la acción médica del esfuerzo diagnóstico en la práctica diaria de los centros sanitarios, especialmente en los hospitales con unidades de referencia”, afirma Palau.
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