Los gliomas de alto grado en niños y adolescentes constituyen un reto de la oncología pediátrica. Representan entre el 8-10% de los tumores cerebrales en este grupo de población y, generalmente, conducen a un desenlace fatal, con una rápida evolución. No se han producido notables adelantos terapéuticos desde hace treinta años capaces de elevar la supervivencia de una forma sólida, a pesar de que las nuevas combinaciones de radioquimioterapia que se han ensayado han conseguido que entre un 11 y hasta un 22% de los afectados permaneciera libre de enfermedad hasta unos tres años.
En los últimos años, la investigación ha continuado con el desarrollo de diversas estrategias para lograr su control, aunque para los casos progresivos o recurrentes han tenido efectos muy pobres, con una mediana de supervivencia que se sitúa entre los 5 y 6 meses.
Un nuevo actor estratégico
Tradicionalmente, diversos factores bioinmunológicos han contribuido a que los gliomas de alto grado no respondieran adecuadamente a las estrategias inmunoterápicas, considerándoles como silenciosos o ‘fríos’. No obstante, estudios preclínicos sobre tumores cerebrales pediátricos sugieren que los gliomas de alto grado parecen altamente sensibles a la viroterapia oncolítica con el vector del virus del herpes simple tipo 1, conocido como G207, modificado genéticamente y que carece de genes esenciales para la replicación en el tejido cerebral normal.
El G207 es un virus-1 del herpes simple (VHS) oncolítico que ha sido diseñado con éxito para introducir mutaciones en el virus que permite replicar selectivamente y destruir células cancerosas, pero no células normales, tal y como han puesto de relieve investigadores del Departamento de Pediatría de la Universidad de Alabama, en Birmingham (Estados Unidos). Este equipo llevado a cabo un ensayo clínico fase I, en el que se administra G207 - nueva terapia de virus experimental- en solitario o combinado más una sola dosis baja de radiación en niños con tumores cerebrales supratentoriales recurrentes o progresivos.
Su objetivo principal ha sido determinar la seguridad, mientras que los fines secundarios se centran mayoritariamente en obtener información preliminar sobre la eficacia y la respuesta inmunitaria al G207.
Los primeros datos, que acaban de publicarse en The New England Journal of Medicine, señalan que el G207 intratumoral, solo y con radiación, tuvo un perfil de eventos adversos aceptable –lo que empieza asentar la seguridad de este abordaje- con una cierta evidencia de respuestas en pacientes con glioma pediátrico de alto grado recurrente o progresivo. “G207 convirtió los tumores inmunológicamente ‘fríos’ en ‘calientes’”, indica Gregory K, Friedman, coordinador del trabajo del citado centro universitario, cuyo grupo ha contado con el respaldo de la estadounidense FDA para llevar a cabo este ensayo.
Los primeros datos señalan efectos adversos aceptables con una cierta evidencia, además, de respuestas en glioma pediátrico de alto grado recurrente o progresivo
El ensayo fase I con G207 ha utilizado un diseño tradicional 3 + 3 con cuatro cohortes de niños y adolescentes con tumores cerebrales supratentoriales recurrentes o progresivos confirmados por biopsia. Los pacientes se sometieron a la colocación estereotáxica de hasta cuatro catéteres intratumorales. Al día siguiente, recibieron G207 (10 o 10 unidades formadoras placa) mediante infusión a velocidad controlada durante un período de 6 horas. Las cohortes 3 y 4 recibieron radiación (5 Gy) sobre el volumen total del tumor dentro de las 24 horas posteriores a la administración de G207.
La diseminación viral de la saliva, la conjuntiva y la sangre se evaluó mediante cultivo y ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Se examinaron además muestras de tejido emparejadas antes y después del tratamiento en busca de linfocitos infiltrantes del tumor mediante análisis inmunohistológico.
Los principales resultados indican que 12 pacientes de 7 a 18 años de edad con glioma de alto grado recibieron G207 y en ellos, los investigadores no observaron efectos tóxicos limitantes de la dosis ni efectos adversos graves al G207, aunque 20 eventos adversos de grado I posiblemente estaban relacionados con G207. No se detectó diseminación de virus. Se observaron respuestas radiográficas, neuropatológicas o clínicas en 11 pacientes.
La mediana de supervivencia global fue de 12,2 meses (con un intervalo de confianza del 95%, 8,0 a 16,4); al 5 de junio de 2020, un total de 4 de 11 pacientes seguían vivos 18 meses después del tratamiento con G207. G207 aumentó notablemente el número de linfocitos que infiltran el tumor.
Según Friedman, la replicación del G207 en el tumor no sólo elimina a las células tumorales infectadas, sino que hace que la célula tumoral actúe como una fábrica para producir nuevo virus. Estas partículas de virus se liberan a medida que muere la célula tumoral que luego puede proceder a un infectar otras células tumorales cercanas y continuar el proceso destrucción del tumor.
El efecto oncolítico del virus y la respuesta inmune que estimula es un doble golpe de ataque a las células cancerosas
“Además de esta actividad oncolítica directa, el virus genera una respuesta inmunitaria antitumoral; el virus es inmunogénico y produce un campo de desechos que exponen los antígenos de las células cancerosas a las células inmunes que pueden atacar otras células cancerosas. Por lo tanto, el efecto oncolítico del virus y la respuesta inmune que el virus estimula ejerce un golpe doble para atacar las células cancerosas”.
En estudios preclínicos, una sola dosis de radiación de 5 Gy dentro de las 24 horas posteriores a la inoculación del virus en el tumor aumentó la replicación del virus y la muerte de las células tumorales.
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