Una investigación dirigida por Guillermina López-Bendito, directora de la Unidad de Neurobiología del Instituto de Neurociencias de la Universidad Miguel Hernández (UMH-CSIC) en Alicante, demuestra por primera vez que es posible obtener neuronas específicas de una región cerebral determinada a partir de astrocitos, un tipo de células del sistema nervioso que llevan a cabo funciones muy importantes para el funcionamiento del cerebro. Un proyecto en modelo animal denominado “Reprogramación de células talámicas para el restablecimiento de circuitos sensoriales” que acaba de publicarse en Science Advances.
“Hemos descubierto que genes clásicos de las neuronas también son expresados por los astrocitos, aunque en un nivel menor, y que hay un código propio de cada región cerebral que comparten los astrocitos y las neuronas, y probablemente también otras células nerviosas. Esto es importante porque abre la posibilidad a recuperar en el futuro circuitos neuronales perdidos en personas ciegas o sordas congénitas”, según la investigadora.
Responsable directo
Según indica a DM Álvaro Herrero, primer autor del estudio, del citado centro, inicialmente este gen es el único que se necesita sobreexpresar para inducir la reprogramación, lo que se debe a que Neurogenina2 es un factor de transcripción muy importante para inducir la identidad neuronal durante el desarrollo, y “su función es, de hecho, activar la expresión de muchos otros genes que facilitan esta conversión. Para la reprogramación 'in vivo' añadimos otro gen, Bcl2, cuya función únicamente es evitar que las células que se están reprogramando mueran, mejorando así la eficiencia de la conversión, pero aun así el responsable directo de llevar a cabo esta conversión es Neurogenina2”.
La estrategia del equipo, explica Herrero, se basa en infectar específicamente los astrocitos con vectores virales no replicativos, que inducen la sobreexpresión de Neurogenina2, “un gen que no se expresa en los astrocitos puesto que es característico de neuronas. Al sobreexpresar este gen, se produce un efecto cascada en el que se empiezan a expresar genes neuronales y se reprimen los genes de astrocitos, cambiando el transcriptoma de estas células que en pocos días empiezan a adquirir la morfología y función de una neurona”.
Para introducir este gen maestro, se ha inyectado en el tálamo postnatal de los ratones un virus que infecta solo a los astrocitos y logra reprogramarlos para que se conviertan en neuronas.
Los astrocitos han sido reprogramados mediante un virus que solo les infecta a ellos y que logra reprogramarlos para que se conviertan en neuronas especificas
Los astrocitos han sido reprogramados mediante un factor proneural utilizando un virus para hacerle llegar a su destino en el cerebro de ratones. Además, “con esta investigación hemos observado que los astrocitos expresan genes propios de sus neuronas “hermanas” -procedentes de una célula progenitora común-, en cada región cerebral concreta, lo que ha hecho posible su reprogramación en un tipo de neurona sensorial específica”, subraya López-Bendito.
Gracias al tálamo, una estructura cerebral que actúa como un simulador del mundo exterior, antes del nacimiento el cerebro empieza la “puesta a punto” de sentidos como el tacto y la vista, como ya ha demostrado el equipo de López-Bendito en trabajos anteriores.
El actual descubrimiento añade otra prueba del importante papel de los astrocitos, capaces de transformarse en neuronas al ser inducidos, con el potencial regenerativo que esto supone, así como que las células que se generan en una zona concreta del cerebro, ya sean neuronas u otros tipos de células nerviosas, comparten una firma molecular. “Es precisamente la expresión génica específica de cada región compartida con las neuronas, la que confiere a los astrocitos la capacidad de convertirse en neuronas de un tipo concreto en determinadas condiciones”, según López-Bendito.
Ceguera congénita y glaucoma
Actualmente, los investigadores se centran en la integración de estas nuevas neuronas en los circuitos sensoriales para después ver si hay una mejora en la función sensorial de los animales estudiados. En este sentido, Herrero señala que, aunque aún es pronto, “estudios realizados en otros laboratorios en otros circuitos neuronales no sensoriales sí sugieren que estas neuronas pueden integrarse con las de su alrededor, por lo que parecen capaces de reemplazar a las que se han perdido tras un daño. Nuestro objetivo es conseguir este efecto en circuitos relacionados con la vista o el oído”.
Si los resultados se confirman y se trasladasen a humanos, podría empezar a pensarse qué patologías podrían mejorar y en qué momento de la vida sería más efectivo llevar a cabo este tipo de abordaje.
Según Herrero, la investigación actual se centra en la reparación de circuitos sensoriales, especialmente de la vista o la sordera. “Ahora mismo estamos trabajando con modelos animales de ceguera congénita o de glaucoma, en los que se produce no solo una pérdida de la conexión del ojo con el tálamo visual, pero en los que también hemos observado que se ve afectada la conexión entre el tálamo y la corteza cerebral visual, que es el área que procesa la información”.
Por lo tanto, prosigue, “el objetivo a largo plazo es, en pacientes que han perdido la vista, intentar recuperar tanto las conexiones del ojo con el tálamo como las del tálamo con la corteza gracias a esta reprogramación. Esta estrategia tiene la ventaja de que podría aplicarse en cualquier momento tras el daño, ya que la presencia de astrocitos en la zona afectada es permanente. Sin embargo, parece que es más fácil convertir dichos astrocitos en neuronas en estadios tempranos tras el daño”.
El objetivo potencial a largo plazo son pacientes que han perdido la vista. La estrategia podría aplicarse en cualquier momento tras el daño
López-Bendito explica que como los astrocitos y las neuronas comparten progenitor y la expresión de genes específicos de una región, tal y como se ha comprobado en este estudio, “es esa firma molecular la que dirige la reprogramación inducida por factores de transcripción para que los astrocitos adquieran una identidad similar a la de sus neuronas hermanas. Además, al manipular ese código genético específico de cada región se redirige la reprogramación de los astrocitos hacia neuronas de identidad regional diferente, pero predecible, en función de la manipulación efectuada”.
¿Se produciría de forma espontánea?
En estos momentos, el equipo intenta descifrar si, de forma espontánea, los astrocitos pueden convertirse en neuronas en situaciones concretas, “como cuando se provoca un aumento de astrocitos reactivos o astrogliosis”, explica López-Bendito, que favorece que estas células se vuelvan más maleables o más ‘dóciles’. En esas circunstancias pensamos que tal vez, sin necesidad de introducir un gen maestro que guíe la reprogramación, podríamos observar de forma espontánea esa capacidad de los astrocitos para convertirse en neuronas”, señala López-Bendito.
A pesar de que esta investigación dista aún de poder ser extrapolado a la clínica, Herrero considera que aporta información clave para conseguir generar neuronas que han de ser específicas de un tipo sensorial concreto. “No basta con generar nuevas neuronas para reemplazar las que se pierden, sino que éstas han de ser lo más parecidas posible a las que se han perdido en cuanto a expresión de genes y propiedades electrofisiológicas específicas. De otra forma es poco probable que estas nuevas neuronas sean capaces de integrarse correctamente en el circuito.
La demostración esencial de estas innovadoras investigaciones es que los astrocitos contienen información regional, similar a la de las neuronas de su alrededor, puesto que están generados a partir de los mismos progenitores neuronales, que primero producen neuronas visuales, por ejemplo, y después producen astrocitos, que también son específicos de esa modalidad sensorial.
Demostración y expectativas
Por lo tanto, y según Herrero, “utilizando un mismo gen, en este caso Neurogenina2, para convertir astrocitos de distintas regiones cerebrales, estamos seguros de que las nuevas neuronas tendrán propiedades específicas de esa región, facilitando su integración en el circuito neuronal, y esperemos que produciendo una mejora en una función sensorial afectada”.
López-Bendito recalca que el trabajo demuestra que el proceso de reprogramación de astrocitos a neuronas es factible y se ha conseguido en estudios tanto in vitro como 'in vivo' en ratones control. Ahora, “el reto inmediato y proyecto presente es hacerlo posible en modelos de ratón con ceguera congénita, animales para los que utilizaremos esta misma técnica para reprogramar astrocitos sensoriales y que se conviertan en neuronas visuales que suplan a las que se habían perdido”.
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