Añadir el quimioterápico dianhidrogalactitol a la temozolomida, tratamiento de primera línea del glioblastoma, pero al que los pacientes acaban desarrollando resistencia con el tiempo, podría potenciar el efecto terapéutico frente al glioblastoma, según demuestra un hallazgo del equipo de Massimo Squatrito, jefe del Grupo de Tumores Cerebrales Fundación Seve-Ballesteros del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), que sea acaba de publicar en Molecular Cancer Therapeutics.
Los tratamientos para el glioblastoma no han evolucionado en dos décadas. Son los tumores cerebrales más frecuentes y agresivos, con una tasa de supervivencia que apenas ha aumentado en los últimos 50 años. En la actualidad, el principal y casi único tratamiento para los glioblastomas es la combinación de radioterapia con el agente de quimioterapia temozolomida, previa resección quirúrgica de la masa tumoral. Como la mayoría de las quimioterapias empleadas, la temozolomida induce daños en el material genético de las células tumorales, induciéndolas al colapso y muerte celular. Sin embargo, en casi la mitad de los pacientes, este tipo de tumores se vuelven resistentes al fármaco y el tumor continúa creciendo incluso bajo tratamiento.
La novedosa estrategia propuesta por estos investigadores del CNIO se basa en la combinación de temozolomida con dianhidrogalactitol, fármaco en fase de ensayos clínicos y que ya está aprobado para el tratamiento de otros tumores.
La reparación del ADN, el origen de las resistencias
¿Qué ocurre en los pacientes con glioblastoma para dejar de responder a la temozolomida? Squatrito y su equipo arrojaban luz sobre esta importante cuestión el año pasado, en un trabajo publicado en la revista Nature Communications: algunos glioblastomas producen reordenamientos genómicos en el gen de reparación de ADN MGMT, lo que aumenta su producción, repara el daño inducido en el ADN por la temozolomida y el tumor consigue crecer y esquivar el tratamiento.
En el trabajo publicado ahora en Molecular Cancer Therapeutics, revista de la Asociación Americana para la Investigación del Cáncer (AACR), los investigadores han estudiado en profundidad la resistencia a temozolomida, para lo que han usado líneas celulares de glioblastoma que tienen silenciados distintos genes clave. Los resultados ponen de relieve cómo estas resistencias no solo dependen del gen MGMT, sino que también pueden estar mediadas por fallos en la ruta MMR (de reparación del ADN), de forma que cuando alguno de sus componentes está alterado, las células tumorales acumulan mutaciones que les confieren la capacidad de esquivar los efectos de la temozolomida.
Terapia combinada con dianhidrogalactitol
En el presente trabajo, los investigadores han puesto el foco en el fármaco dianhidrogalactitol, un quimioterápico que es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y alcanzar el sistema nervioso central, donde induce daño en el ADN de las células tumorales. Actualmente el dianhidrogalactitol está siendo testado en ensayos clínicos para gliomas y otros tipos de cáncer como el de ovario, y está ya aprobado en China para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda y el cáncer de pulmón.
Los resultados de este estudio demuestran que la combinación de la temozolomida y el dianhidrogalactitol actúa de forma sinérgica in vitro sobre células tumorales, de forma que se observa un menor crecimiento de estas células respecto a al momento en que reciben estos fármacos de forma individual. Los investigadores han observado resultados similares en ratones con tumores cerebrales, los cuales sobreviven más tiempo cuando se les administra de forma simultánea con temozolomida y dianhidrogalactitol.
Además, los resultados obtenidos apuntan a que los efectos anticancerígenos del dianhidrogalactitol son, a diferencia de la temozolomida, independientes del gen de reparación de ADN MGMT y de la ruta MMR. “Nuestros datos demuestran que el dianhidrogalactitol podría ser un tratamiento efectivo que elude los mecanismos de resistencia que aparecen en el tratamiento con temozolomida”, explica Miguel Jiménez-Alcázar, primer firmante del artículo.
“Los resultados que hemos obtenido con este estudio son extremadamente interesantes ya que podrían suponer una mejora sustancial en la evolución de estos pacientes”, dice Squatrito. “Ahora urge llevar estas investigaciones a la práctica clínica para comprobar si esta combinación de fármacos incrementa la supervivencia; ambos fármacos están a disposición clínica, lo que podría acelerar los tiempos en esta nueva aproximación”, concluye.
Este estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, la Fundación Seve Ballesteros, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) y la Organización Europea de Biología Molecular (EMBO).
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