Con la incertidumbre de hasta qué punto las vacunas conseguirán erradicar el coronavirus, mientras haya pacientes hacen falta tratamientos. Phrma, la patronal estadounidense de la industria farmacéutica, contabiliza 1.616 ensayos clínicos en marcha con potenciales terapias para covid-19 y sus efectos relacionados, según datos actualizados hasta el 26 de febrero. Un millar de estos estudios evalúan fármacos reposicionados y 250, nuevos compuestos. Entre los abordajes en evaluación hay antivirales, antiinflamatorios, plasma convaleciente, anticuerpos monoclonales, terapia celular y anticuerpos monoclonales.
Por ahora, la agencia reguladora estadounidense FDA ha dado luz verde a seis tratamientos para covid-19, entre los que se incluyen tres anticuerpos monoclonales y un antiviral (remdesivir). En Europa, este fármaco de Gilead comercializado como Veklury es el único medicamento aprobado para la infección por coronavirus, aunque la agencia europea EMA ya ha iniciado la evaluación de los anticuerpos monoclonales bamlanivimab y etesivimab (Lilly), regdanvimab (Celltrion) y la combinación de casirivimab/imdevimab (Regeneron/Roche).
“Se está realizando una investigación ingente, desde investigación básica a clínica, con numerosos estudios, tanto académicos como promovidos por empresas farmacéuticas o mixtos, que esperamos que permitan avanzar en encontrar mejores tratamientos”, expone Jesús Rodríguez Baño, jefe de Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Virgen Macarena (Sevilla) y portavoz de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (Seimc).
Al tiempo que se mantiene el reposicionamiento de fármacos, las principales líneas de investigación se centran en fármacos con efecto antiviral y anticuerpos monoclonales dirigidos contra el SARS-CoV-2, explica Alberto Borobia, coordinador de la Unidad de Investigación Clínica y Ensayos Clínicos del Hospital La Paz (Madrid) y portavoz de la Sociedad Española Farmacología Clínica (SEFC). Ambos enfoques “tienen buenas expectativas en el tratamiento de la covid-19”.
Del grupo de antivirales destaca el oral molnupiravir (MSD y Ridgeback Biotherapeutics), en fase final de desarrollo, sobre el que cual “se han publicado resultados prometedores”. Otros compuesto prometedor a su juicio es el fármaco para mieloma de PharmaMar Aplidin (plitidepsina), de administración intravenosa I/V, que en covid-19 “ha finalizado con éxito la fase II”.
Antivirales
Según la consultora Evaluate, molnupiravir es el más avanzado de los antivirales en desarrollo. Los resultados en fase II presentados en marzo en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI 2021) muestran una reducción en el tiempo hasta la negativización del virus. “Disponer de un fármaco con acción antiviral eficaz y de administración oral es fundamental para poder tratar la enfermedad de forma precoz y supondría un avance fundamental en el control de la pandemia”, comprende Borobia.
Molnupiravir es el antiviral más avanzado en desarrollo clínico, según la consultora Evaluate
La disponibilidad de un antiviral como molnupiravir tendría que acompañarse del diagnóstico precoz de la infección. “Habitualmente cuando la replicación viral es más activa, la sintomatología es ausente o mínima, con lo que sería una opción solo aplicable en casos diagnosticados microbiológicamente en cribados o estudios de contactos, y siempre en etapas muy tempranas”, afirma Jesús Sierra, jefe de Sección de Farmacia del Hospital de Jerez de la Frontera y portavoz de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH).
Dado que los antivirales deben funcionar cuando la enfermedad no ha dado la cara, junto con la facilidad de administración son importantes la tolerabilidad y la identificación de en qué pacientes sería “eficaz y eficiente” su administración, alerta Rodríguez Baño.
Anticuerpos monoclonales
Precisamente los anticuerpos neutralizantes sintéticos han demostrado reducir el riesgo de progresión si se administran en las fases iniciales de la infección. “No resultan en el paciente grave, cuando ya está hospitalizado, pero los datos que invitan a pensar que podrían ser útiles en la enfermedad temprana”, expone Sierra.
El farmacéutico alerta que en un hospital de referencia, el número de pacientes candidatos podría situarse en los 500-1.000 al día, lo que sumado a su vía de administración intravenosa, “podría poner en cuestión la aplicabilidad de esta herramienta terapéutica”. Aunque si se seleccionara a la población con mayor riesgo de progresión, por criterios de edad o comorbilidades, “tal vez pudiéramos llegar a cifras logísticamente abordables, sin perder de vista la población que podría obtener un verdadero beneficio desde el punto de vista clínico”.
La vía de la investigación con anticuerpos monoclonales es una de las más activas desde el punto de vista de la investigación. Borobia señala que muchas farmacéuticas han apostado por su desarrollo, como Regeneron, AstraZeneca, GSK, Lilly, Vir Biotechnology o Adimab, además de las iniciativas académicas y los consorcios y colaboraciones público-privados.
Los anticuerpos neutralizantes se investigan en todas las fases de la enfermedad
Según el farmacólogo, hay más de cincuenta ensayos clínicos en marcha en todos los estadios de la enfermedad, desde la prevención de la infección en personas con alto riesgo de contagio, a pacientes leves sin criterios de ingreso hospitalario y enfermos graves. “Su potencial terapéutico en enfermedades producidas por virus, como el SARS, el MERS o el Ébola, y los resultados que se están publicando en covid-19, especialmente en fases iniciales de la enfermedad, hacen que esta línea sea bastante prometedora, además de viable desde el punto de vista de su fabricación y distribución”.
Inmunomoduladores
Sin embargo, para el portavoz de la Seimc, los fármacos que se emplean en una segunda fase de la enfermedad, los inmunomoduladores o inmunosupresores, “son los que hasta ahora tienen mejores resultados y esperamos que nos den buenas noticias en subgrupos específicos de pacientes”. De este grupo los únicos que han demostrado utilidad son dexametasona, tocilizumab y baricitinib.
El microbiólogo resalta la importancia de los resultados con tocilizumab en los ensayos Remap-Cap, Recovery y en un metaanálisis de Cochrane: “Muestran que es capaz de reducir la mortalidad en pacientes con infección grave o crítica, sobre todo cuando se añade a los corticoides, lo que supone un avance significativo”.
Reposicionamiento
Gracias al ensayo clínico de diseño adaptativo Recovery, dexametasona y tocilizumab son dos pilares del tratamiento de los pacientes hospitalizados por covid-19 en países como España. En estos momentos, además de los anticuerpos monoclonales de Regeneron, se están evaluando otros dos fármacos reposicionados, dimetilfumarato y baricitinib, y se espera la publicación inminente de los resultados con aspirina.
El inhibidor de JAK baricitinib, de Lilly, ya demostró junto con remdesivir reducir el tiempo hasta la recuperación, lo que le permitió obtener la autorización de uso de emergencia de la FDA, recuerda Borobia.
Uno de los últimos fármacos en fracasar en el ensayo ‘Recovery’ ha sido la colchicina
La colchicina, uno de los últimos fármacos evaluados en el Recovery, no ha logrado en este macroensayo evidenciar beneficios sobre la mortalidad. Pese a que el farmacólogo apunta que en un estudio en más de 4.000 pacientes ambulatorios demostró reducir la mortalidad y los ingresos hospitalarios.
“Es muy importante no eliminar de antemano ninguna hipótesis que tenga base racional o datos in vitro adecuados. La patogenia de las complicaciones de esta enfermedad es compleja, ya que intervienen diversas vías fisiopatológicas, y su abordaje puede requerir distintos fármacos en distintos tipos de pacientes”, observa Rodríguez Baño. Junto con los fármacos reposicionados del Recovery, el microbiólogo destaca el interés por determinar el papel de la plitidepsina, el calcifediol o las dosis de esteroides en pulsos para prevenir eventos tromboembólicos.
Para el microbiólogo, “es muy importante que los ensayos se realicen en el perfil adecuado de pacientes en función del mecanismo del fármaco”. En este sentido, expertos de la Seimc y la Red Española de Investigación en Patología Infecciosa, entre otros Rodríguez Baño y Borobia, han publicado en febrero en The Lancet Infectious Diseases un estudio en el que identifican tres fenotipos de pacientes que se correlacionan con la mortalidad, para lo que han desarrollado una calculadora disponible en http://fen-covid.com/. “De conocerse mejor sus sustratos fisiopatogénicos, pueden permitir identificar mejor a los pacientes candidatos a los ensayos”.
Plataformas adaptativas
El coronavirus ha revelado también el valor de las plataformas adaptativas de ensayos clínicos. Gracias al Recovery, el Solidarity y el Remap-Cap, “se está pudiendo obtener información científica de calidad al tiempo que se optimizan los recursos”, afirma Sierra. Han permitido identificar la utilidad de la dexametasona y el tocilizumab y “descartar muchas otras intervenciones sin impacto sobre la mortalidad, como hidroxicloroquina, lopinavir-ritonavir, interferón o remdesivir”.
“Actualmente sabemos que la rama de colchicina ha sido finalizada en Recovery por falta de eficacia, como ocurriera con otras tantas opciones, y esto solo se consigue si se dispone de potencial de reclutamiento, como es el caso de estas plataformas, y de diseño que te permita ir potenciando la inclusión de pacientes cuando los resultados van siendo positivos, y al contrario, si evolucionan de forma negativa”. Frente a los ensayos clínicos que analizan cada estrategia terapéutica de forma individual y “pueden servir para detectar fármacos prometedores, estas plataformas pueden acabar por definir la eficacia en un tiempo razonable para llevarlos a la práctica clínica”.
Cooperación
Aunque en estos momentos todas las esperanzas están puestas en las vacunas, el farmacólogo clínico Alberto Borobia remarca que es destacable que “en apenas un año desde que se declaró la pandemia, se haya autorizado el uso de emergencia de nuevos tratamientos eficaces para covid-19”. Un hito, entiende, que ha sido posible gracias a la cooperación entre industria, instituciones públicas, gobiernos y comunidad científica, con ejemplos con la iniciativa Activ de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, el consorcio CARE (Corona Accelerated R&D in Europe), en el que participa activamente España, o el proyecto EU-Response, con participación también de España y que pretende acelerar el desarrollo de moléculas que vayan a entrar en las fases finales del desarrollo.
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