Un tratamiento contra el cáncer que se enfoca en tumores sólidos y estimula el sistema inmunitario se ha mostrado seguro en humanos y se puede combinar con inmunoterapias aprobadas para mejorar sus efectos, según los resultados de un primer ensayo en humanos llevado obre 115 pacientes con cánceres avanzados.
El régimen combinado también ha mostrado signos prometedores de activación inmunitaria, lo que podría mejorar potencialmente las respuestas al tratamiento en personas con cánceres metastásicos que normalmente no responden a la inmunoterapia, según los datos publicado en el último Science Translational Medicine.
Los anticuerpos anti-PD-L1 y otras inmunoterapias contra el cáncer funcionan activando las células T del sistema inmune que combaten el cáncer. Sin embargo, muchos pacientes no responden a las terapias con inhibidores de puntos de control inmunitarios, también llamados check-points, lo que pone de relieve la necesidad de desarrollar estrategias de tratamiento más eficaces.
Un enfoque potencial implica el uso de agentes coestimuladores, proteínas que añaden un 'plus' a los tratamientos de inmunoterapia, como el coordinado por especialistas del Cancer Center Clínica Universidad de Navarra, junto con la compañía farmacéutica Roche. Un estudio pionero de inmunoterapia en pacientes con tumores sólidos avanzados, en el que se ha ensayado la nueva proteína de activación dirigida 4-1BB (RO7122290) usando otra proteína (FAP) como diana. Los resultados citados en la citada publicación muestran su capacidad de estimular la respuesta inmune antitumoral en este tipo de tratamientos.
La molécula ensayada en pacientes es producto de las investigaciones del Centro de Innovación de Roche en sus sedes de Suiza, Reino Unido y Alemania, coordinadas por Pablo Umaña.
En el ensayo clínico han participado 115 pacientes que recibieron dosis semanales intravenosas de esta terapia como agente único o en combinación con atezolizumab en cinco hospitales españoles: Cancer Center Clínica Universidad de Navarra, Centro Integral Oncológico Clara Campal, Hospital Fundación Jiménez Díaz, Hospital del Mar y Hospital Vall d’Hebron, así como en el Rigshospitalet University Hospital de Copenhague.
En el artículo se pone de manifiesto que actualmente más del 80% de los pacientes no responden adecuadamente o muestran resistencia a la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales inmunomoduladores. Por ello, este equipo investigador ha activado el receptor 4-1BB como opción terapéutica, ya que su "actividad coestimuladora para la respuesta inmunitaria antitumoral constituye uno de los principales mecanismos en investigación para incrementar la eficacia de los tratamientos", señala Ignacio Melero, codirector de Inmunología e Inmunoterapia en la Clínica Universidad de Navarra y en el Cima de la misma universidad, que ha sido uno de los investigadores principales de este ensayo.
La estimulación de este receptor en los pacientes ha mostrado una mayor proliferación de células T y una formación de memoria, longevidad y citotoxicidad de estas células, lo que aumenta la inmunidad antitumoral de estos pacientes. En este primer estudio en fase clínica de escalada de dosis se ha evaluado la seguridad, tolerabilidad y actividad antitumoral preliminar en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos con resultados que han llevado a este agente biespecífico a ensayos fase 1b-2 actualmente en curso. Melero destaca, de hecho, que la portada de la pulicación representa imágenes de microscopia que demuestran, en biopsias seriadas, “cómo el tratamiento incrementa muy notoriamente en los tumores la densidad de células inmunitarias con capacidad para destruirlo.
Melero indica a DM que en este ensayo clínico se han probado tanto el agente nuevo biespecífico como la combinación de este con el anticuerpo anti-PD-L1 atezolizumab, observándose que ejerce “funciones que incrementan el infiltrado de linfocitos T intratumorales y su grado de activación en ambas circunstancia en un número limitado de pacientes tratados previamente con múltiples líneas. Se ha observado actividad de control del crecimiento tumoral y, en algunos casos, respuestas objetivas”. De, de hecho, que la portada de la pulicación representa imágenes de microscopia que demuestran, en biopsias seriadas, cómo el tratamiento incrementa muy notoriamente en los tumores la densidad de células inmunitarias con capacidad para destruirlo”.
En este ensayo clínico, los investigadores han probado, por tanto, el agente coestimulador biespecífico llamado RO7122290, que reconoce la proteína de activación de fibroblastos-α (FAP) para atacar el tumor sólido y también funciona como un agonista 4-1BB para activar las células T. Han participado 115 pacientes con tumores avanzados o metastásicos, de los cuales 65 recibieron dosis semanales de RO7122290 y 50 recibieron el compuesto junto con el anticuerpo anti-PD-L1 aprobado atezolizumab. Los ensayos, indica Melero, se han llevado a cabo en la población habitual de los ensayos fase 1: pacientes sin otra alternativa de tratamiento, todavía con buen estado general y, generalmente, después de haber recibido varias líneas terapéuticas a las que la enfermedad ha progresado. “Aún no está enfocado a un tipo de tratamiento de tumor, aspecto que precisamente constituye el objetivo de los ensayos fase 2 que es están realizando ahora”.
Hace 25 años, el equipo ya demostró, en ensayos con ratón, que este receptor 4-1BB aumentaba la respuesta inmunitara frente al cáncer, hecho que en estos momentos se está explotando en distintas estrategias, sobre todo en combinación, porque “se trata de un factor multiplicador que establece efectos sinérgicos con muchos tipos de terapias frente al cáncer, incluidas las convencionales y otras experimentales como la terapia celular adoptiva, las vacunaciones anti-cáncer, entre otras. Por tanto, se trata de un efecto amplificador coestimulador que es muy potente en variados sistemas. Por ejemplo, el sistema trasducción de señales de este receptor lo explotan los CAR-T aprobados para enfermedades hematológicas”.
En el estudio, ambos grupos de tratamiento mostraron respuestas prometedoras, como un aumento en la proliferación de células T en la sangre, más infiltración de células T dentro de los tumores, y un aumento en las firmas genéticas asociadas con la activación de las células T. Además, 11 pacientes experimentaron respuestas completas o parciales, lo que sugiere que RO7122290 debe evaluarse en ensayos clínicos más amplios, sostiene el artículo publicado.
Actualmente hay más de doce compuestos en fase de ensayos clínicos que dirigen su actividad, al menos en parte, a la estimulación de este receptor de las células del sistema inmune. “Actualmente existen en clínica, al menos, nueve agentes anti-49B y otros cuatro o cinco estimuladores del receptor 49B que están surgiendo y que están ‘dianizados’ por compuestos biespecíficos al tumor o a cubrir más de una diana de inmunoterapia. Todos estos agentes están en fase 1 y, al menos, tres de ellos han comenzado los ensayos fase 2, incluida esta molécula biespecífica FAP-49B ligando, desarrollada por Roche”, explica Melero.
Las investigaciones prosiguen ahodando en este campo para descifrar los requisitos moleculares necesarios para lograr la eficacia antitumoral, comprender este papel de coestimulación que tiene la 4-1BB, minimizar los efectos adversos y definir preclínica y clínicamente los tratamientos que podemos asociar de forma más sinérgica, considera Melero, quien avanza que con esta molécula biespecífica, el equipo tiene abierto un ensayo clínico fase 2 que combina un enlazador de células T, un estimulador del receptor de antígeno de la célula T, ‘dianizado’ a la proteína CA, el antígeno carcinoembrionario y que se está ensayando en cáncer de colon. “Es un ensayo prometedor del que todavía es pronto para conocer sus resultados, pero que se está realizando en varios centros españoles, incluido el VHIO de Barcelona, y la Clínica Universidad de Navarra”.
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