“Es evidente que cuantos más casos de personas infectadas haya, más posibilidades tiene el SARS-CoV-2 de replicarse y de mutar. Porque, al final, las mutaciones son soluciones a problemas que el virus se encuentra. En poblaciones donde ya existe una cierta inmunidad, el virus va buscando formas de escaparse”. Las salidas a las que alude Iñaki Comas, especialista en Genética Evolutiva y científico titular del Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV), del CSIC, centro que forma parte del Consorcio SEqCOVID, plataforma encargada de la epidemiología del SARS-CoV-2 en España, no son otras que las nuevas variantes o cepas del coronavirus que han aparecido en los últimos meses en el mundo.
Estas han hecho que la comunidad científica reflexione sobre hipotéticos, pero no imposibles, efectos indeseables, sobre incógnitas como ¿estas mutaciones son capaces de esquivar la respuesta inmunológica, la natural o la conseguida mediante vacunas? ¿Su adaptación podría ser la primera advertencia de que, en un aún indeterminado plazo de tiempo, las vacunas deberán modificarse? Preguntas todavía sin respuestas concretas, pero que son motivo de preocupación científica y epidemiológica.
Las variantes más conocidas actualmente, aunque sin nombre estandarizado, son la procedente de Reino Unido: la B.1.1.7 o 20I / 501Y.V1 y VOC 202012/01; la de Sudáfrica: B.1.351 o 20C / 501Y.V2, y la de Brasil: P1 y también denominada 20J / 501Y.V3. Se ha identificado otra variante en Japón, aunque parece ser la brasileña que entró en la isla a través de viajeros procedentes del citado país sudamericano.
Lo preocupante no es que el virus haya mutado, hecho esperable desde que el pasado mes de noviembre Science publicara la mutación de la cepa D614, surgida en Europa, ya que acumula cientos o miles de mutaciones: “Unas dos al mes, de media”, señala Comas, “aunque la gran mayoría carece de utilidad”.
Lo que ha elevado la voz de alarma, en el caso de las nuevas variantes observadas es, además de la acumulación de mutaciones, algunas de ellas en zonas 'clave' del virus, que las tres cepas comparten un número inusual de mutaciones. Esto podría deberse a que han evolucionado en pacientes con infecciones crónicas, de tal manera que “han estado interaccionando con el sistema inmune durante mucho tiempo y han ido buscando soluciones para ir adaptándose. Mantener las medidas de prevención y control puede contener esa cadena para no dar ninguna ventaja a estas variantes”, señala Comas.
"Las tres cepas comparten, además de mutaciones en zonas 'clave' del virus, un número inusual de mutaciones"
Varias de las mutaciones detectadas se habían descrito previamente de forma aislada, pero es la primera vez que aparecen de forma conjunta en una misma variante. Una de las mutaciones que los expertos vigilan muy de cerca es la proteína de ‘pico’ llamada N501Y ligada a la 'puerta' que el virus usa para introducirse en las células mediante el receptor ACE2. La N501Y es relevante porque las tres variantes la tienen y porque se encuentra en una región especialmente importante: el dominio de unión al receptor (RBD), zona específica de la proteína ‘Spike’ que se adhiere a la célula.
Rafael Delgado, jefe del Servicio de Microbiología del Hospital 12 de Octubre, de Madrid, cuyo laboratorio fue el primero en España que en las pasadas navidades detectó, en Madrid, la variante británica en miembros de una familia procedente de Reino Unido, indica que, desde entonces, se han identificado más muestras de la británica que podría representar menos del 1% en Madrid del 5% total, según lo estimado por Fernando Simón, director del CAS, en estos momentos, para toda España. En cualquier caso, las tres nuevas variantes son e incluyen todas las secuencias 614G que aparecieron en la primavera de 2020 y que han dominado la transmisión desde el último verano.
Intrigantes VOC
La pasada semana, en una sesión internacional organizada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), se puso de manifiesto “una progresiva y gran preocupación”, indica Delgado, participante en la misma, “por la rapidez con la que el fenómeno se está desarrollando” y para el que aún “no disponemos de todas las respuestas ni la confirmación del comportamiento de muchas de ellas, aunque todas parecen ser más transmisibles”. A su juicio, la mayor inquietud se centra en una de las nomenclaturas científicas: la denominada VOC (Variants of Concern), que parecen estar adquiriendo propiedades intrigantes.
En el caso de la británica, la vertiginosa expansión que ha tenido en Reino Unido, según los informes de la Agencia de Salud Pública de ese país, no deja dudas de que tiene entre un 50-75% más facilidad para transmitirse en comparación con la cepa normal, en todas las franjas de edad e incluso en zonas donde está establecido el nivel 4, el mayor nivel de restricción de la movilidad. Ya son 60 los países en los que se ha identificado y en Irlanda y Dinamarca, por ejemplo, la proporción de casos de esta variante se duplica semanalmente. En Estados Unidos creen que en el mes de marzo será la cepa dominante.
Para evaluar el impacto de una nueva variante viral se consideran, al menos, tres factores: gravedad de la enfermedad, protección y transmisibilidad. Por el momento, ninguna de las variantes parece elevar la gravedad de la covid-19, aunque hay ciertos análisis no concluyentes que así lo sugieren, pero un aumento de la infectividad, como en el caso de la británica, se acompaña, epidemiológicamente, de un mayor impacto en la gravedad y la mortalidad globales: “Es un efecto dominó, aunque son observaciones que, por el momento, no tienen absoluta confirmación”, señala Delgado.
¿A salvo?
Similar hipótesis comparte José Manuel Bautista, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad Complutense de Madrid (UCM), y secretario científico de la Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular (SEBBM), quien indica que, “en condiciones normales, cada caso puede generar otras 10 u 11 infecciones, pero con la variante británica un caso infecta a 15. A mayor contagio, aumentan las posibilidades de mayor gravedad patológica y, por tanto, de mortalidad”.
La variante británica puede generar 15 nuevos casos a partir de un caso. A mayor contagio, aumentan las posibilidades de mayor gravedad y, por tanto, de mortalidad
La buena noticia es que la variante británica estaría, en principio, bien cubierta con las vacunas actuales disponibles. Entonces, ¿cuál es la razón para tanta alarma? “La efectividad de la inmunización no es el problema inmediato. Es la elevada infectividad. En España están apareciendo los contagios relacionados con la actividad social de las navidades. Si a ello le sumamos que puede extenderse una cepa de mayor capacidad infectiva, esto se puede disparar. Hay que intentar, por todos los medios, no infectarse e impedir que el virus avance. Sin transmitir una situación dramática, hay que poner freno y vigilar muy estrechamente”, considera Comas.
Para Bautista, además de las medidas preventivas, una vacunación masiva podría ser el mejor escudo. “No se descarta que con el tiempo haya que plantearse la modificación de la vacunas, pero a corto plazo es necesario vacunar ya”, idea que subraya Comas. “Ahora mismo estamos en una ‘carrera contrarreloj’. Aunque más lentamente de lo que nos gustaría, tenemos vacunas, que es una buena noticia y una herramienta extraordinaria, y hay que vacunar cuando antes porque la transmisión se ha reactivado significativamente y la presión sobre el sistema sanitario peligra”.
En las otras dos variantes, la sudafricana –que también se ha extendido por otros países africanos- y la brasileña –de la que se dispone de menos datos por ser más reciente-, los expertos coinciden en que deben ser estrechamente vigiladas y sobre las que se debe implantar un seguimiento sobre su papel dentro de la epidemia.
Sudafricana y actividad de anticuerpos
Con la sudafricana existe una doble preocupación, según Delgado. Además de que puede tratarse de una cepa con más facilidad de transmisión, conlleva alguna mutación añadida en una importante región de la proteína ‘Spike’, la llamada RBD (Dominio de Unión al Receptor), en la que se concentra la respuesta neutralizante a los anticuerpos.
“Mientras que la variante británica sólo tiene una mutación, la 501Y, en esa zona -aunque tiene ocho en toda la ‘Spike- que aparentemente no compromete la actividad de las vacunas disponibles, la sudafricana porta otras dos mutaciones. Una de ellas, la 484 sobre todo, entraña más desasosiego porque ya existen datos con ciertos anticuerpos monoclonales (AM) comercializados de que los fármacos son cien veces menos eficaces frente a virus que tienen la mutación 484. En laboratorio, de hecho ya hay alguna evidencia de que puede ser una variante resistente a la neutralización”.
La variante sudafricana porta la mutación 484 que parece ser más resistente a la neutralización de los anticuerpos monoclonales. Podrían ser hasta cien veces menos eficaces
Comas subraya que la complejidad de esta variante para ser neutralizada “compromete la inmunidad y puede hacer que sea más difícil, con una infección natural, poder contenerla. Esta teoría se ha observado con plasma de convalecientes y con anticuerpos monoclonales (AM)”. Sin embargo, y una vez más, recalca que, en principio, no debería ser más resistente a la actividad de las vacunas, porque lo que se consigue con una vacuna es una inmunidad superior a la de una infección natural. De ahí la importancia de las dos dosis: la primera sería como una infección natural y la segunda es el refuerzo”. Además, y según Bautista, la inmunización se dirige contra toda la proteína S y no contra una zona concreta. En ese sentido, las vacunas no estarían aún comprometidas”.
Este mismo escenario lo comparte la mutación de Brasil aparecida en Manaos, capital de la Amazonia brasileña y zona muy castigada, en la que se calcula se ha infectado más del 50% de la población.
Aquí la inquietud máxima añadida es que ha aparecido una combinación de mutaciones, incluida la variante de Sudáfrica.
Es lo que en Genética Evolutiva se conoce como ‘mutación convergente’: el virus ha encontrado un ‘escape’ cuyo nexo podría ser la elevada incidencia de contagios en zonas, como la Amazonia y Sudáfrica, donde ya hay una inmunidad de grupo relativamente importante. “Este fenómeno se podría asociar con la idea de que son ‘variantes de escape’ que pueden sugerir que el virus se está haciendo resistente a la inmunidad de grupo. Es una idea muy general, pero que se empieza a considerar como una posibilidad”, según Comas.
El SARS-CoV-2 nunca se ha enfrentado a una inmunización tan potente como la que otorgan las vacunas; sólo a poblaciones con mayor o menor inmunización natural. En el terreno de las vacunas, es precisamente donde hay que vigilar la aparición de variantes que puedan intentar escapar de la presión que ejercen. “No estamos seguros, pero es una hipótesis: si variantes similares a la sudafricana empiezan a extenderse -hay otra preocupante en California-, es probable que haya que ir pensando en la adaptación de las vacunas ante la aparición de nuevas cepas que podrían señalar una vía de variación del virus”, advierte Delgado. Podrían incluso observarse falsos ‘fracasos’ en algunas personas vacunadas si son portadoras de variantes diferentes, complicación añadida plasmada en la reunión de la OMS.
A pesar de que no es actualmente un escenario inexorable, los expertos tampoco descartan que en el plazo de unos años sea necesario actualizar la actividad de las vacunas -aunque probablemente no tanto como las de la gripe-, y “tengamos vacunas 2.0”, según Comas, ante la posibilidad de nuevas variantes de escape, “incluso hasta con un escenario teórico de un 80% de vacunación global”, considera Delgado.
Generación de vacunas 2.0
Tecnológicamente, no sería demasiado complejo. BioNTech, por ejemplo, ha señalado que podría tener una vacuna adaptada en seis semanas, pero “no deja de ser una ‘piedra en el camino’ para vencer la pandemia”, señala Bautista. Vacunas como las de Pfizer y Moderna son fáciles de actualizar, lo que ya es importante, sin olvidar que vienen otras, con mecanismos no basados en la proteína S, recuerda Comas, quien considera que “lo esencial es concluir los ensayos clínicos con los candidatos a vacunas que están todavía en marcha para ofrecer más flexibilidad y que podrían frenar la transmisión, al margen de las medidas higiénicas. En un porcentaje de casos no evitarán el contagio, pero sí los síntomas, lo que nos permitirá convivir más adecuadamente con el virus”.
La comunidad científica mundial ya está probando vacunas contra mutaciones y variantes y los resultados podrían estar disponibles en las próximas semanas. En cualquier caso, los científicos muestran cierto optimismo y esgrimen varias razones. Para empezar, las vacunas generan una respuesta inmunitaria de múltiples frentes que reconoce y se dirige a diferentes partes del virus; es posible que los cambios causados por una mutación no hagan que el virus sea invisible para los anticuerpos protectores generados por las inmunizaciones. E incluso si una mutación reduce un poco la efectividad de las vacunas, se ha visto que las inyecciones son tan poderosas que deberían funcionar bien incluso si su potencia se reduce un poco.
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