La segunda terapia con células CAR-T desarrollada en el Hospital Clínic-Idibaps ha mostrado una alta eficacia en un ensayo de mieloma múltiple (MM) resistente a los tratamientos habituales. Este nuevo producto académico –linfocitos T del paciente modificados genéticamente para incorporar un receptor de antígeno quimérico (CAR) frente a la proteína BCMA presente en las células malignas- obtuvo respuesta inicial en los 30 enfermos que lo recibieron. Al año de seguimiento, el 75% de ellos seguían vivos y sin progresión de la enfermedad.
Al margen de esos buenos resultados, el ensayo con la terapia CAR-T, llamada ARI 0002, da unas cuantas vueltas de tuerca a la terapia avanzada en el ámbito académico, tanto por las características del fármaco como por el proceso de obtención y administración del tratamiento.
Uno de esos aspectos innovadores es que se incorpora otro centro –profesionales de la Unidad de Inmunoterapia del Clínic realizaron una validación específica en la Clínica Universidad de Navarra (CUN)- para fabricar los linfocitos T con el CAR; además, tanto el proceso de aféresis como el de la infusión de las células se realizan en los hospitales que han participado en este ensayo junto al Clínic: la citada CUN; el Hospital Universitario de Salamanca; el Hospital Virgen del Rocío de Sevilla y el Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca, en Murcia. De esta forma, como han apuntado los profesionales implicados en la terapia avanzada en una rueda de prensa, se demuestra la viabilidad de que el CAR-T académico se produzca y utilice en más centros del sistema nacional de salud.
Humanizado
Junto a las innovaciones en el proceso de desarrollo, Manel Juan, jefe del Servicio de Inmunología en el Centro de Diagnóstico Biomédico (CDB) del Clínic, ha destacado que este nuevo CAR-T “presenta la novedad de que está humanizado. Muchas veces se utilizan anticuerpos de ratón para el desarrollo de los CAR-T y en este caso lo hemos humanizado para que tenga una mayor durabilidad en el paciente y menor probabilidad de rechazo”.
Juan es uno de los artífices de esta inmunoterapia que nace en el hospital barcelonés. Las primeras células CAR-T que desarrollaron, ARI-0001, se indica en pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) resistentes, y desde este año cuenta con la aprobación de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (Aemps). Se convirtió así en la primera CAR-T desarrollada íntegramente en Europa con la luz verde de una agencia reguladora.
El ARI-0002 ha sido desarrollado por los investigadores del Idibaps Beatriz Martín-Antonio, Guillermo Suñé y Lorena Perez-Amill, quienes demostraron experimentalmente en el laboratorio, su especificidad y eficacia contra las células malignas del mieloma múltiple. Estos resultados llevaron a la Aemps a aprobar el ensayo clínico en pacientes con mieloma en los que habían fallado los tratamientos convencionales.
Según ha destacado Carlos Fernández de Larrea, hematólogo del Hospital Clínic-IDIBAPS y coordinador del ensayo cuyos resultados se presentaron en el congreso de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), a los doce meses, el 75% de los pacientes mantuvieron la respuesta y no tenían progresión de la enfermedad y un 60% tienen remisión completa y sin enfermedad mínima residual.
Fraccionado y sin neurotoxicidad
A diferencia con otros CAR-T comerciales que se han ensayado en mieloma múltiple, el ARI-0002 se administra fraccionado en dos dosis. “La primera se divide en tres dosis pequeñas para limitar la toxicidad y, pasados cuatro meses, se administra una segunda dosis en aquellos pacientes en los que la enfermedad no ha progresado. Esto nos permite mejorar la respuesta y sin una toxicidad relevante”, añade el hematólogo.
También ha reseñado el buen perfil de seguridad del fármaco. “No hemos detectado neurotoxicidad: no registramos eventos agudos tras la infusión, ni tampoco tardíos”, lo que el especialista ha atribuido, probablemente, a las características propias de este CAR-T o al hecho de que se administra de forma fraccionada.
Fuera del ensayo, como uso compasivo, otros tres pacientes, dos de ellos con leucemia de célula plasmática, y otro con amiloidosis, han recibido la terapia, también, con buenos resultados, pues se encuentran en remisión completa.
Además de ampliar el ensayo con más pacientes reclutados y de estudiar nuevas indicaciones para esta CAR-T, ya se han iniciado las conversaciones para obtener la aprobación de la Aemps por la vía de exención hospitalaria, como ya ocurrió con el anterior producto, el ARI-0001, indicado en leucemia linfoblástica aguda.
El investigador principal de este último, el hematólogo Julio Delgado, ha avanzado que “la agencia europea del medicamento [EMA] acaba de designar a este medicamento como un fármaco estratégico”. Delgado ha comunicado que en diciembre se alcanzó la cifra redonda de los cien pacientes tratados con la terapia CAR-T ARI-0001.
Instituciones implicadas
Josep M. Campistol, director general del Clínic, ha agradecido el compromiso de los profesionales implicados en este proyecto, la confianza de los pacientes que han accedido a participar en el ensayo –confianza que ha corroborado uno de los participantes del ensayo, Joan Gel, presente en la rueda de prensa- y a las instituciones que han impulsado el proyecto. Ha enfatizado que para llevar a cabo el estudio clínico, además del apoyo de Fundación “la Caixa” también se ha recibido financiación específica del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y de la Fundación Bosch Aymerich.
Campistol ha tenido también palabras sobre el origen de esta estrategia terapéutica y, en especial, para Ariana, la paciente con la que se inició el desarrollo de ARI-0001 y la que da nombre a estos tratamientos, de los que "habrá más", ha asegurado.
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