Tradicionalmente se ha considerado que el depósito de grasa en los hepatocitos era el causante de la inflamación del hígado característica de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), la fase avanzada del hígado graso, cuya progresión puede desembocar en cirrosis hepática y, finalmente, en carcinoma hepatocelular (HCC), el tumor primario de hígado más común y la cuarta causa de muerte por cáncer en el mundo.
Ahora, un estudio multicéntrico europeo publicado en Nature Medicine, en el que han participado investigadores del Idibaps (Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer) de Barcelona, demuestra que la progresión de la enfermedad no es tanto el resultado del proceso inflamatorio causado por los depósitos de grasa en los hepatocitos, sino por la acumulación y activación de las plaquetas. De hecho, en modelos animales, han observado que el tratamiento con agentes antiagregantes plaquetarios evita la progresión de la EHNA y la aparición de HCC.
“Se trata de un cambio de paradigma en el tratamiento potencial de la EHNA, mediante antiagregantes, con el objetivo de evitar su progresión y prevenir así la aparición de cáncer de hígado en estos pacientes”, ha manifestado Josep Maria Llovet, profesor Icrea y responsable del grupo de investigación traslacional en Oncología Hepática del Idibaps. “Hemos descubierto que la célula clave en este proceso es la plaqueta, algo desconocido hasta el momento y revolucionario en este campo, ya que es su acumulación en el hígado graso y su activación la que desencadena la cascada inflamatoria que lleva a la inflamación crónica”.
El estudio ha sido coordinado por Mathias Heikenwälder, del Centro de Investigación del Cáncer de Heidelberg (Alemania), y se enmarca en el proyecto HEP-CAR, financiado por la Comisión Europea, que tiene como objetivo identificar los mecanismos moleculares implicados en el desarrollo del HCC.
Llovet ha explicado que el hígado graso, la acumulación de depósitos de grasa en el hígado, “afecta ya al 20-25 por ciento de la población occidental, de los que aproximadamente un tercio presentan también inflamación”, el rasgo definitorio -conjuntamente con la fibrosis- de la EHNA. Esto supone que padece esta enfermedad el 5-8 por ciento de la población, “y también sabemos que, de ellos, uno de cada cinco desarrollarán un cáncer hepático”.
Acúmulo y activación de plaquetas
En muestras de tejido hepático de pacientes con EHNA, los investigadores del Idibaps han descubierto que presentan un acúmulo y una activación plaquetaria comparativamente muy superior al de personas sanas. Lo mismo se observó en animales de experimentación, que recibieron durante 12 meses una dieta con exceso de grasa para inducir EHNA y cáncer hepático. Al desarrollar EHNA mostraron un aumento del número, activación y agregación de plaquetas, y el 25 por ciento desarrolló cáncer.
“Sin embargo”, ha subrayado Llovet, “la incidencia de cáncer en animales tratados con antiagregantes plaquetarios ha sido del 0 por ciento”. Por el contrario, la administración de AINE convencionales (vía COX) no ha frenado la progresión de la enfermedad ni la aparición de cáncer. “Esto nos indica que no es el propio efecto antiinflamatorio de los AINE el que revierte el cáncer, sino el bloqueo de la activación de las plaquetas”.
El paso siguiente es trasladar los hallazgos de esta investigación a ensayos clínicos, bajo la hipótesis de que “el tratamiento antiplaquetario podría ser una terapia primaria preventiva de la progresión de la EHNA y, así, del carcinoma hepatocelular”. Por el momento, estos grupos de investigación europeos proponen como diana terapéutica selectiva el receptor plaquetario GPIbα, cuyo bloqueo tiene un efecto antiagregante y evita la activación inflamatoria en el hígado, y ya trabajan en la prueba de concepto, una fase que puede dilatarse de uno a dos años.
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