Por primera vez intentan curar con CRISPR a un paciente con VIH y leucemia

El paciente con VIH y leucemia linfocítica aguda recibió un trasplante de células hematopoyéticas en las que se había alterado con tecnología CRISPR al gen CCR5. Las células editadas genéticamente sobrevivieron en el organismo del paciente durante 19 meses sin causar efectos secundarios, pero la cantidad no fue lo suficiente como para reducir significativamente la presencia del virus en la sangre, según publican los investigadores de este estudio en The New England Journal Medicine.

El autor principal, Hongkui Deng, biólogo formado en la Universidad de Los Angeles, en California, y que ahora investiga en la Universidad de Pekín, en China, sigue la estela del trasplante de médula ósea que curó a Timothy Ray Brown, el paciente de Berlín, hace más de una década. Aquel trasplante, indicado para tratar la leucemia de Brown entonces seropositivo, se realizó con células de un donante que tenían una versión del gen CCR5 que confería inmunidad frente al virus. Después 2007, no hay signos de VIH en su sangre y la leucemia está en remisión. En marzo, un equipo del University College de Londres informó sobre otro paciente que se sometió a un procedimiento similar en Reino Unido y se curó.

El equipo de Deng ha ensayado esta estrategia en un varón de 27 años en China diagnosticado con VIH y leucemia, y que necesitaba un trasplante de médula ósea. Los científicos extrajeron células madre hematopoyéticas de un donante y utilizaron CRISPR-Cas9 para que incluyeran la mutación de inmunidad en CCR5. Finamente, lograron editar un 17% de las células del donante. Para ello, en lugar de emplear virus atenuados para inocular CRISPR en las células, utilizaron la técnica de electroporación, que utiliza un campo eléctrico para generar el acceso. Además, para maximizar la posibilidad tratamiento del cáncer con el trasplante, los investigadores sumaron a las células madre editadas otras no modificadas.

A los 19 meses del ensayo, los investigadores constaron que las células madre editadas con CRISPR perduraban, aunque la mitad habían muerto tras el injerto. La leucemia del paciente está en remisión, pero sigue infectado por el VIH.

A pesar de que no ha culminado con la curación del VIH, para los investigadores el estudio ha sido una prueba de concepto de la seguridad de esta estrategia. La edición de genes CRISPR en ensayo clínico sigue siendo controvertida, en gran parte porque aún se desconocen sus potenciales efectos no buscados. El paciente tratado no sufrió ningún efecto secundario causado por las células editadas, ni se registraron cambios genéticos no deseados.

Intentos de modular ‘CCR5’ frente al VIH

El gen CCR5 codifica para un receptor en la superficie de los glóbulos blancos que el VIH usa como entrada en las células que infecta. En personas con dos copias de la mutación CCR5 Delta32, el receptor se encuentra alterado y bloquea ciertas cepas de VIH impidiendo su acceso. La versión del gen resistente al VIH es muy rara: solo se encuentra en el 1% de personas de origen caucásico y prácticamente en ningún otro grupo étnico.

Tras el hallazgo casual del paciente de Berlín, se han sucedido las investigaciones para profundizar en el potencial curativo de esta inmunidad genética. Recientemente, se ha reproducido una estrategia similar con un paciente británico. Otros estudios han tratado de editar el gen, con nucleasas de dedos de zinc (ZFN), en los linfocitos T, para después infundirlos en los pacientes seropositivos. En un ensayo clínico, llevado a cabo por la biotecnológica estadounidense Sangamo, no se alcanzaron los niveles de linfocitos T mutados necesarios para erradicar el VIH. En España, se comunicó el caso de un paciente con VIH y linfoma que recibió un trasplante de células de sangre de cordón umbilical con la mutación específica en CCR5, aunque finalmente falleció por la agresividad de la enfermedad hematológica. Un grupo del Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa y hematólogos del Hospital Gregorio Marañón trabajan para determinar si otros factores asociados al trasplante de células hematopoyéticas, al margen de la mutación CCR5 Delta32, pueden influir en la eliminación del VIH.

Más sonada (y polémica) ha sido la modificación de este gen con CRISPR en la línea germinal que llevó a cabo el científico chino He Jiankui. Un análisis posterior de la Universidad de California, en Berkeley, reveló que esta potencial ventaja de inmunidad se asocia con un aumento del 21% en la mortalidad futura.

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