Una proteína que se acumula en la pared de la aorta desencadena una cascada de señales celulares que favorece su deterioro progresivo, según un estudio que identifica por primera vez los principales pasos de este proceso y ayuda a explicar el origen de los aneurismas que pueden desarrollar las personas con síndrome de Marfan, una enfermedad hereditaria poco frecuente para la que no existen tratamientos eficaces.
Es uno de los hallazgos fruto de una investigación llevada a cabo por el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM), en colaboración con el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y el CIBERCV, y cuyos resultados han sido publicados en Nature Communications.
El síndrome de Marfan es la enfermedad sindrómica más frecuente dentro de las aortopatías torácicas hereditarias. Está causado por variantes patogénicas en el gen FBN1, que codifica la proteína fibrilina-1, un componente esencial de la matriz extracelular y de las fibras elásticas, según explica Juan Miguel Redondo, que ha liderado junto con Miguel R. Campanero, ambos profesores de investigación del CSIC en el CBM, este trabajo, cuyo primer autor es Iván Alarcón.
El tejido conectivo actúa como el “andamiaje” que da soporte a numerosos órganos, por lo que la enfermedad puede afectar no solo a la aorta, sino también al esqueleto, los ojos, el corazón y otros vasos sanguíneos. La manifestación clínica más relevante es la enfermedad aórtica, con desarrollo progresivo de dilatación, aneurismas y riesgo de disección o rotura de aorta, que continúan siendo la principal causa de morbimortalidad, precisa Juan Miguel Redondo.
Se estima una prevalencia de aproximadamente 1 caso por cada 5.000-10.000 habitantes, una frecuencia cercana al límite que habitualmente define a las enfermedades raras.
Los grupos de investigación autores de este reciente trabajo ya habían demostrado previamente que una molécula de la matriz extracelular denominada versicano se acumula en la aorta de los pacientes con síndrome de Marfan y contribuye a la progresión de la enfermedad.
Señal capaz de modificar el comportamiento celular
"En este nuevo trabajo hemos descubierto que esa acumulación favorece a su vez el depósito de fibronectina, otra proteína de la matriz extracelular. Lo relevante es que la fibronectina no actúa únicamente como un componente estructural, sino que desencadena señales capaces de modificar el comportamiento de las células musculares lisas de la pared aórtica", precisa Miguel R. Campanero.
En otras palabras, "hemos identificado un mecanismo que conecta directamente los cambios en la matriz extracelular con la disfunción celular que impulsa la formación y progresión del aneurisma".
La forma más sencilla de entender el hallazgo es pensar en un efecto dominó molecular. La acumulación de fibronectina en la pared aórtica activa la integrina αVβ3, un receptor situado en la superficie celular, que pone en marcha una cascada de señalización en la que participan proteínas como PI3K, PDK1 e ILK. Esta secuencia culmina en la activación de AKT y en la inducción de la enzima NOS2 responsable de una producción excesiva de óxido nítrico. El resultado es una alteración progresiva del comportamiento de las células musculares lisas de la aorta y de la capacidad de la pared vascular para mantener su estructura y función normales. En conjunto, estos cambios favorecen la dilatación progresiva de la arteria y la formación del aneurisma.
"Lo más relevante es que esta vía establece un vínculo directo entre las alteraciones de la matriz extracelular y los mecanismos celulares que impulsan la progresión de la enfermedad", destacan ambos investigadores.
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