Una nueva generación de terapia con CAR recurre a las ‘asesinas natas’

La terapia con células T a las que se añade un receptor de antígeno quimérico (CAR) -dirigido al antígeno tumoral CD19- ha transformado el manejo de ciertos tipos de leucemias y linfomas. No obstante, la toxicidad de estos tratamientos es un problema con el que los clínicos tienen que lidiar, al margen de que la preparación de las células CAR-T es larga y compleja.

Las células NK (asesina natural o citolítica) podrían salvar estos obstáculos, y encauzar una nueva generación de CAR que no tengan que prepararse a medida de cada paciente y sin los efectos secundarios de las pioneras CAR-T.

La idea de utilizar a estas “asesinas natas” en el tratamiento de malignidades hematológicas y tumores sólidos se ha puesto en marcha en varios estudios, aún en fases muy incipientes. Los primeros resultados de uno de ellos, en fase I/IIa, se publican hoy en The New England Journal of Medicine.

El ensayo se ha realizado en el Centro del Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas, con once pacientes que presentaban linfoma no Hodgkin (seis de ellos) y leucemia linfocítica crónica (cinco) refractarias. Todos habían recibido un mínimo de tres y un máximo de once líneas de terapia previa. La terapia estudiada consiste en una sola dosis de células NK derivadas de sangre de cordón umbilical a las que se añade el receptor quimérico para el antígeno CD19 (CAR-NK).

Ocho de los pacientes (el 73%) respondieron al tratamiento con estas células y siete de ellos alcanzaron respuesta completa, pues no mostraron evidencia de enfermedad a lo largo de los 13,8 meses que duró el seguimiento de mediana. Ningún enfermo tratado experimentó síndrome de liberación de citocinas ni neurotoxicidad, dos de los temidos efectos secundarios de las CAR-T. Cinco de los pacientes respondedores recibieron otra terapia tras la remisión.

Al mes de la infusión de las células CAR-NK CD19, se hicieron evidentes la respuesta de los pacientes; al cabo del año, perduraban estas células. Esos resultados alientan a los médicos del ensayo que contribuirá, en palabras de la autora principal, Katy Rezvani, especialista en trasplante de células madre y terapia celular del MD Anderson, “a iniciar nuevos estudios clínicos para investigar en las células CAR-NK derivadas de sangre de cordón alogénico, como una opción terapéutica potencial para los pacientes que la necesiten”. Rezvani ha dirigido las investigaciones con CAR-NK en el MD Anderson, dentro de la plataforma de terapia celular adoptiva, y como parte del programa Moon Shots para acelerar avances clínicos significativos para la vida de los enfermos con cáncer.

Los investigadores del estudio señalan que las CAR-NK están reforzadas con la molécula de señalización inmune IL-5 para mejorar la proliferación y supervivencia.

También destacan que los efectos secundarios referidos por los participantes del estudio se relacionaron sobre todo con la quimioterapia de acondicionamiento administrada antes de la infusión celular y se resolvieron en una o dos semanas. Ningún paciente requirió ingreso en una unidad de cuidados intensivos por toxicidades asociadas al tratamiento. “Debido a la naturaleza de la terapia, en realidad hemos podido administrarla de forma ambulatoria”, afirma Rezvani.

Álvaro Urbano, coordinador del Grupo Español CAR de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH), considera que el estudio “es un resultado excelente teniendo en consideración que todos estos pacientes eran refractarios a los tratamientos más intensivos e innovadores. Pero aún no se pueden extraer conclusiones firmes, porque el número de pacientes tratados es escaso y a varios de ellos se administraron otros tratamientos después de haber recibido el CAR-NK. Por tanto, los autores no han podido demostrar si la duración de la remisión completa se debe al CAR-NK o a las medidas adicionales que se tomaros tras la administración del CAR-NK”.

Para este especialista del Hospital Clínic de Barcelona, el gran valor del trabajo “es que se demuestra por vez primera que un CAR integrado en una célula NK tiene un potente efecto antitumoral en el humano, que este CAR-NK persiste durante meses en el organismo, y que es seguro”.   

Preparadas con anticipación

Descritas en la década de 1970, las células NK son un componente del sistema inmunitario natural que actúa directamente contra células infectadas por virus y células tumorales.

“La preparación del CAR-NK es mucho más sencilla que la preparación de un CAR-T. Así, los CAR-NK se pueden preparar a partir de la sangre de un cordón umbilical almacenado en un banco público y los CAR-NK preparados a partir de un único cordón sirven para un gran número de pacientes diferentes (hasta para 100 pacientes diferentes, según los autores del artículo)”, destalla Urbano a DM. “En cambio, el uso de los CAR-T queda restringido en el momento actual al paciente del que se han obtenido los linfocitos T. Este hecho tiene una gran importancia práctica, y es que los CAR-NK los podemos preparar de antemano y que estén almacenados en espera de los pacientes que lo necesiten. Todo ello acorta mucho el tiempo desde que viene el paciente hasta que le administramos el CAR. En el caso del CAR-T comporta un mínimo de un mes y para el CAR-NK es de uno o dos días. La simplificación del procedimiento de elaboración de una CAR-NK también lo hace mucho menos costoso”.

Hay varias fuentes de células NK alogénicas: sangre periférica, de cordón umbilical, células madre embrionarias, células pluripotenciales inducidas (iPS) o líneas celulares ya listas. Es obvio que cada uno de estos orígenes plantea una serie de ventajas e inconvenientes en su desarrollo con fin terapéutico.

Entre los estudios clínicos en marcha (más de una decena en todo el mundo), la mayoría se dirigen a leucemias agudas linfoides y mieloides, leucemia linfoide crónica, y linfomas, enumera el hematólogo. También hay ensayos clínicos con un CAR-NK para hepatocarcinoma, cáncer de pulmón, cáncer pancreático y neuroblastoma.

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