La terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (T-CAR) ha cambiado con rapidez el paradigma de tratamiento para algunos cánceres de la sangre muy agresivos que cuentan con escasas opciones terapéuticas. Dos de los estudios presentados durante el 60 Congreso de la Sociedad Americana de Hematología (ASH en sus siglas en inglés) aportan nuevos enfoques al analizar la combinación con otros tratamientos de esta inmunoterapia con células T. En un caso se involucra un segundo agente oncológico, el ibrutinib, y en el otro se estudia la adición de un inhibidor de puntos de control inmunitario. Ambos estudios buscan saber si las combinaciones pueden mejorar los efectos de una respuesta sostenida a T-CAR.
Joseph Alvarnas, oncohematólogo del Centro Integral del Cáncer City of Hope, de Duarte, en California -donde disponen de un área independiente para investigar sobre T-CAR-, afirma que son “terapias transformadoras que estamos viendo cómo se expanden por su valor en términos de oportunidad de vida para pacientes que no tienen otras opciones, pero también estamos identificando sus limitaciones y buscando combinaciones terapéuticas para aumentar los beneficios del tratamiento”.
Combinar T-CAR e ibrutinib ayuda en recaídas o resistencia en LLC
Uno de los ensayos compara la eficacia y toxicidad de la terapia celula con T-CAR CD19 sola o en combinación con Ibrutinib para pacientes con leucemia linfática crónica (LLC). Es un pequeño estudio no aleatorizado con 43 pacientes con LLC difícil de tratar, en el que se ha visto que si reciben tratamiento oral con ibrutinib antes, durante y después de la terapia celular T-CAR con JCAR014 podrían tener menos efectos adversos graves y mejores respuestas si se compara con la terapia única de T-CAR.
Estos resultados presentados por Jordan Gauthier, inmunólogo del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson de Seattle, tendrán que confirmarse en un ensayo prospectivo mayor, pero son continuación de investigaciones previas en fase temprana sobre las células T-CAR como terapia única en 24 pacientes con LLC que previamente se habían tratado con ibrutinib. En unos casos parecía que si lo tomaban empeoraban y otros estudios sugerían que tomar ibrutinib desde el principio podría prevenir el empeoramiento del tumor, potenciar la efectividad de la inmunoterapia T-CAR y ayudar a prevenir el síndrome de liberación de citocinas (SLC).
En el nuevo estudio se reclutó a 19 pacientes con características similares de enfermedad y de edad que tomaron ibrutinib antes, durante y al menos hasta tres meses después de la terapia T-CAR. En la comparación final se ha visto que el 83 por ciento de pacientes del grupo de ibrutinib tuvo una respuesta completa o parcial al tratamiento, mientras que en la cohorte que no lo recibió esos mismos resultados se dieron en el 65 por ciento. Además, los pacientes con ibrutinib fueron más favorables a alcanzar una respuesta molecular profunda, y ninguno de ellos desarrolló síntomas graves de síndrome de liberación de citocinas, mientras que sí los tuvieron el 25 por ciento de los que no recibieron el tratamiento oral. No obstante las células T-CAR se expandieron vigorosamente en los dos grupos y llevaron a altas tasas de respuesta.
“Son los datos más alentadores que se han visto hasta la fecha en humanos tratados con una combinación de células T-CAR y un agente dirigido”, según Gauthier, quien anunció que se hará un estudio prospectivo para ver los efectos de esta combinación en una cohorte mayor.
Shannon Maude, del Hospital Infantil de Filadelfia.
Inhibir la respuesta natural inmune para potenciar a las T-CAR
Los resultados del otro ensayo, que incluye a 14 niños del Hospital Infantil de Filadelfia (13 con recaídas en leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) y uno en linfoma linfoblástico) que habían recibido varios tratamientos previos, apuntan a que añadir otro agente inmunoterápico (el inhibidor de puntos de control PD-1) a la terapia T-CAR dirigida a CD19 mejora la actividad de las células T y podría ayudar a superar las resistencias del propio sistema inmunitario.
“Aunque veamos excelentes respuestas a las células T-CAR, algunos pacientes recaen en la LLA-B a causa de la pérdida temprana de esas células”, expone Shannon Maude, investigadora principal del estudio, preguntándose si la pérdida de actividad de las células T-CAR podría estar mediada en parte por los mecanismos naturales de control del organismo que rige el sistema inmunitario, y si interrumpir o inhibir esos puntos de control podrían prolongar los efectos de las T-CAR.
Los pacientes de este estudio, entre 4 y 17 años, tomaron pembrolizumab o nivolumab y se les administraron los inhibidores de puntos de control no antes de 14 días después de la infusión de CAR-T, que es la ventana de SLC. La mitad de los pacientes lograron mantener una respuesta parcial o completa y se les siguió tratando con el inhibidor durante una mediana de 13,3 meses.
A pesar de que la respuesta a este tratamiento combinado no fue tan positiva en todos los participantes Maude ha señalado que “en el contexto de las terapias T-CAR esta combinación podría vencer la resistencia en algunos pacientes. Son niños que no tienen otras opciones terapéuticas y por eso nuestros esfuerzos para que maximicen la respuesta al tratamiento son críticos”, arguye, señalando que en 3 de los 14 pacientes se dieron síntomas leves de SLC y fiebre tras recibir pembrolizumab, reacciones que son comunes tras la proliferación de células T. Otros efectos adversos asociados con la inhibición de PD-1 fueron tolerables o reversibles con la discontinuidad del tratamiento.
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