La carga mutacional del tumor no determina necesariamente la respuesta a la inmunoterapia

La inmunoterapia ofrece nuevas opciones para los pacientes oncológicos, en especial para determinados enfermos con melanoma o cáncer de pulmón. No obstante, la eficacia de algunos de esos tratamientos, como los inhibidores de punto de control inmunitario (checkpoint), se cuestiona en los niños, pues, a diferencia de lo que ocurre en los adultos, el cáncer pediátrico suele presentar menos mutaciones y por tanto resulta menos proclive a despertar una repuesta en los linfocitos T.

De hecho, hay investigaciones que indican en tumores sólidos que solo el 2% de los neoepítopos expresados en las células del cáncer provocan respuestas antitumorales medibles en los linfocitos T. Esto abunda en la idea de que un tumor con una cantidad relativamente baja de mutaciones (como los pediátricos) no provoca respuestas antitumorales típicas en el sistema inmunitario y, por tanto, no es candidato adecuado para la inmunoterapia.

En la literatura científica se han presentado casos de niños con alguna hematopatía tratados con inmunoterapia, que invitana a repensar esta premisa. Y ahora un nuevo estudio que se publica en Science Translational Medicine contribuiría también a desmontarla. El trabajo está realizado por un equipo de investigadores del Hospital Infantil de Saint Jude, en Memphis. Su autor principal, el inmunólogo Paul Thomas, afirma que “hemos demostrado que la carga mutacional del tumor no determina necesariamente la capacidad de las células tumorales para reconocer a los linfocitos T o para desencadenar una respuesta inmune. Estos hallazgos sugieren que el sistema inmune podría emplearse de forma efectiva como base terapéutica en la leucemia linfoblástica aguda pediátrica (LLA)”.

Para este estudio, secuenciaron biopsias de nueve pacientes pediátricos con LLA, el cáncer infantil más frecuente. Identificaron entre 5 y 28 nuevos neoepítopos por cada paciente y constataron que los enfermos presentaban linfocitos T específicos para ellos. También observaron que los linfocitos T CD8 de los pacientes respondían al 68% de los neoepítopos identificados en las células leucémicas, un porcentaje bastante superior al 2% de las mutaciones que aparecen en los tumores sólidos y que actuarían como diana antitumoral de los linfocitos T.

Además, los investigadores vieron que siete de los nueve pacientes analizados tenían células T que respondían a una única mutación llamada ETV6-RUNX1, que se había relacionado con resultados clínicos más favorables.

Citocinas, una inmunoterapia sinérgica

En este mismo número de la revista Science Translational Medicine también se publica otra investigación que indaga en una fórmula para mejorar la terapia con citocinas, otra prometedora estrategia de la inmunoterapia lastrada por su elevada toxicidad. Si no fuera por los efectos secundarios, la administración de ciertas citocinas resultaría beneficiosa al combinarse con otros tipos de inmunoterapia sistémica, como la inhibición de checkpoint o las células CAR-T

Para esquivar la toxicidad, un grupo del Instituto Koch de Investigación Integral del Cáncer, en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), ha fusionado las citocinas IL-2 e IL-12 con una proteína asociada al colágeno, lumican, de forma que al inyectarlas en el tumor, se quedan ahí “adheridas” sin afectar a los tejidos sanos.

Los investigadores han probado diferentes inmunoterapias sistémicas en el modelo de ratón de melanoma; en concreto, un anticuerpo antitumoral, una vacuna experimental, CAR-T y el bloqueo del checkpoint PD-1. Al administrar estos tratamientos de forma individual, los animales no sobrevivieron; si se combinaban, mejoraba algo la supervivencia, pero si además se añadían las citocinas modificadas, se conseguía que sobreviviera un 90% de los animales.

Para el autor principal de este trabajo, Noor Momin, se demuestra así la sinergia de estos tratamientos, y, además, que la vinculación a la proteína lumican evita la toxicidad de las citocinas.

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