La reprogramación ‘in vivo’ ya es posible en ratones que no son transgénicos

Un equipo de investigadores del Valle de Hebrón Instituto de Oncología (VHIO) ha logrado transformar por primera vez células adultas especializadas en células madre en ratones no modificados genéticamente. Para ello han desarrollado una nueva tecnología basada en el uso de vectores virales adenoasociados (AAV), que supone una importante mejora sobre los sistemas utilizados hasta ahora para reprogramar células in vivo.

El estudio, cuya primera autora es Elena Senís como resultado de su tesis doctoral, se publica en la revista Nature Communications y lo ha dirigido el Hospital Universitario de Heidelberg (Alemania), el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y el grupo de Plasticidad Celular y Cáncer del VHIO dirigido por María Abad.

El estudio, cuya primera autora es Elena Senís como resultado de su tesis doctoral, se acaba de publicar en Nature Communications

Mediante ingeniería genética, estos científicos han generado una herramienta de reprogramación in vivo altamente eficiente. En primer lugar se empaquetan dentro de virus adenoasociados (AAV) cuatro genes necesarios para inducir la pluripotencia de una célula diferenciada: Oct-3/4 (O), Klf4 (K), Sox2 (S) y c-Myc (M) o genes OKSM. Una vez encapsulados los genes OKSM dentro de los vectores virales, estos se administran a ratones. Cuando los genes OKSM se expresan en una célula adulta, borran su programa de especialización convirtiéndola en una célula pluripotente.

El éxito de este trabajo radica en que, por primera vez, esta reprogramación se hace en animales no modificados genéticamente. Esto es posible gracias al uso de AAV, que son virus inocuos y seguros para su aplicación en mamíferos.

Los órganos del futuro

“Imagina que pudiéramos enviar estos virus solo al corazón y no a otros órganos”, plantea Elena Senís, investigadora postdoctoral del grupo de Plasticidad Celular y Cáncer del VHIO, y primera autora del trabajo. “Seríamos capaces de regenerar células cardíacas tras un infarto. Con esta nueva herramienta estamos más cerca de hacerlo realidad”.

Las ventajas de este nuevo sistema de reprogramación in vivo son múltiples. En primer lugar, no requiere trabajar con animales transgénicos. Además, modificando la envoltura de los virus AAV se consigue dirigirlo específicamente a cualquier célula u órgano de interés. En tercer lugar, esta tecnología permite tener un mayor control de la expresión de los genes OKSM y por tanto, una mayor regulación del proceso de desdiferenciación de las células adultas. Por último, la vía de administración mediante una inyección periférica facilita su aplicación clínica en comparación con otras técnicas que producen efectos adversos.

Las células madre y el cáncer

Los investigadores también han conseguido reprogramar células adultas in vivo prescindiendo de uno de los cuatro genes OKSM: el gen c-Myc (M), un oncogén alterado en la práctica totalidad de los tumores.

La reprogramación in vivo también es una herramienta de gran potencial para esclarecer los mecanismos moleculares y celulares que llevan una célula adulta sana a desdiferenciarse y proliferar de forma masiva.

Esta nueva tecnología permite un mayor control de la expresión de los genes OKSM y por tanto, del proceso de desdiferenciación de las células adultas

“Algunos estudios señalan las células madre tumorales como las responsables de la agresividad de los tumores, así como de la resistencia que adquieren a ciertas terapias y de su capacidad de recurrencia”, explica Senís. “Ahora, con este nuevo sistema podremos estudiar en profundidad cuál es la influencia del proceso de desdiferenciación celular en modelos in vivo de cáncer”.

El desarrollo de terapias dirigidas a las células madre tumorales podría mejorar la supervivencia de algunos cánceres. “Herramientas tan versátiles como la reprogramación in vivo con virus adenoasociados allanan el camino a futuros posibles tratamientos oncológicos con las células madre tumorales en el punto de mira”, concluye Senís.

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