Lefkowitz, el Nobel detrás del desarrollo de más de 700 fármacos

Robert Lefkowitz, investigador del Howard Hughes Medical Institute y profesor de la Universidad de Duke, en Carolina del Norte, Estados Unidos, recibió en 2012 el premio Nobel de Química, junto a Brian Kobilka,  por la identificación y caracterización de los receptores acoplados a las proteínas G. En 2010 también recibió el Premio Fundación BBVA Fronteras del Conocimiento.

Lefkowitz ha estado en España, de la mano de Fundación Ramón Areces, para pronunciar la conferencia inaugural del 42º Congreso de la Sociedad Española de Biología y Bioquímica Molecular, celebrado en Madrid.

PREGUNTA. ¿Por qué comenzó a investigar sobre receptores? 

RESPUESTA. Cuando fui llamado a filas durante la Guerra de Vietnam, como todos los jóvenes médicos en los 60, cumplí mis obligaciones militares en el National Institute of Health. Mis supervisores me pidieron que comenzara por encontrar evidencia de la existencia de los receptores. Yo no sabía nada del tema. Ambos eran endocrinos y estaban interesados en la hormona corticotropina (ACTH), así que me asignaron un proyecto para elaborar un estudio que caracterizara estos presuntos receptores. Aunque en el inicio no tuve éxito al terminar mi periodo en el NIH comencé a hacer progresos y me convencí de que no sólo los receptores existían sino que serían un tema fructífero al que dedicar una carrera de investigación. Me planteé que el modelo ACTH no era lo suficientemente bueno y que debía encontrar otro, lo cual hice un par de años más tarde. 

P. ¿Así llegó a centrarse en los receptores acoplados a las proteínas G (GPCR, en sus siglas en inglés)?

R. No sabíamos que existía algo como el GPCR en ese momento. Empecé a estudiar los receptores beta-adrenérgicos. En ese momento se había hablado de la posible existencia de siete receptores para la adrenalina. Empezamos por desarrollar un método para estudiar los receptores, lo que llamamos un análisis de fijación. Lo pusimos en marcha en la primavera de 1974 y a partir de ahí todo ha ido rodado. Los receptores se entienden con más facilidad con la analogía de la cerradura y la llave. 

La analogía de la cerradura y la llave permite explicar el funcionamiento de los receptores con más facilidad

P. ¿Cómo es esa analogía?

R. Por el torrente sanguíneo circulan hormonas, neurotransmisores y fármacos, que deben localizar la diana adecuada. Por ejemplo, si se le administra a un paciente adrenalina con el objetivo de estimular el corazón o quizá dilatar las vías aéreas eso no significa que al mismo tiempo se quiera estimular la glándula suprarrenal o el páncreas. La adrenalina en este caso sería la llave y los receptores de las células que deben responder serían las cerraduras en las que encaja la llave de forma complementaria, y de dónde parten las señales que indican a la célula cómo actuar. Tras 15-18 años trabajando con el receptor beta-adrenérgico nos dimos cuenta de que no existía sólo un receptor como tal, sino que había unos 1.000 tipos de receptores que parecían similares al beta-adrenérgico. Se trata de receptores de histamina, de serotonina, de dopamina… Todos estos efectos fisiológicos están mediados por esta gran familia de receptores que hallamos, los receptores acoplados a las proteínas G. Al mismo tiempo otros investigadores hallaron la proteína G. Cuando la llave, la hormona o fármaco, abre la cerradura, esta interactúa con la proteína G. Así se comprende el mecanismo de señales. 

“Todos estos efectos fisiológicos están mediados por esta gran familia de receptores, los GPCR”

P. ¿Existen límites a las aplicaciones clínicas de los receptores, presentes en todas las células humanas? 

R. No (risas). Siempre hay límites, pero preferimos pensar en términos de oportunidades.Los GPCR, considerados como una familia, constituyen las dianas terapéuticas farmacológicas más amplias. En Estados Unidos se estima que se corresponde con un tercio -cerca de 700- de todos los medicamentos aprobados por la FDA. Algunos ejemplos son los antihistamínicos, los betabloqueantes o los fármacos para el asma… Existen dos tipos de fármacos que se dirigen a los GPCR: agonistas y antagonistas. Los antagonistas también encajan en la cerradura pero no pueden girarla, es como si se hubiera roto y la bloqueara. 

P. Algunos de estos fármacos ya estaban disponibles antes de sus descubrimientos.

R. Sí; por ejemplo, los betabloqueantes existían mucho antes de que hubiera pruebas de la existencia de los receptores. Mantuve una maravillosa correspondencia con el fallecido James Black, ganador del Nobel por el desarrollo de los betabloqueantes en los 60. Me dijo que no había creído que existiera algo parecido a un receptor pero que era algo útil para referirse a ciertas cosas, así como por el hecho de que los fármacos tuvieran cierta especificidad. La idea de los receptores se remonta a más de cien años pero fue nuestro trabajo lo que les dio entidad.

“Los GPCR, considerados como una familia, constituyen las dianas terapéuticas farmacológicas más amplias”

P. ¿Se desarrollarán más fármacos a partir de estos receptores?

R. Muchos más. Hay un gran número de esta gran familia de receptores a los que llamamos huérfanos. Parece obvio que cuando averigüemos qué función tienen se abrirá la puerta a desarrollar más fármacos. En segundo lugar, porque continuaremos aprendiendo nuevos conceptos sobre cómo funcionan estos receptores. A principios de los 90 descubrimos que existe un mecanismo para apagar el receptor, que involucra a la proteína beta-arrestina. 

P. ¿Conocer mejor las beta-arrestinas ayudará a mejorar la efectividad de los fármacos?

R. En nuestras investigaciones entendimos que la beta-arrestina envía señales por sí misma y que algunas moléculas pueden estimular los receptores y las señales, bien a través de las proteínas G o bien de los beta-arrestinas, pero no de ambos. Los denominamos los agonistas sesgados (bias agonist, en inglés). A veces los efectos deseados están mediados por las proteínas G y los efectos adversos por las beta-arrestinas, o viceversa. Si pudiéramos desarrollar fármacos sesgados tendríamos la oportunidad de obtener compuestos más específicos y con menos efectos secundarios. 

“Los fármacos que se dirijan al sitio aloestérico serán más específicos, más selectivos y más seguros”

Hasta ahora los fármacos en el mercado son inhibidores o estimuladores a través del sitio ortoestérico del receptor. Sin embargo, hemos aprendido que hay otros puntos de unión que difieren de unos receptores a otros. Así, hay un número indefinido de sitios aloestéricos. Aún no hay fármacos que se unan a los sitios aloestéricos y existen nuevas formas de descubrir esas moléculas que podrían tener efecto por sí solas o inhibir o potenciar el efecto del compuesto ortoestérico. Así podríamos tener moduladores aloestéricos positivos o negativos y creemos que estos fármacos serán más específicos, más selectivos y potencialmente más seguros. 

P. ¿Qué tipo de estudios desarrollan en Trevena, su compañía biotecnológica?

R. Trevena está trabajando en el desarrollo de estos fármacos sesgados. Ya hay algunos estudios en fase III y cuenta con un fármaco -opiáceo- para el dolor. Es un ligando sesgado que estimula la proteína G, por lo que ayuda en el alivio del dolor reduciendo los efectos secundarios.Es un ejemplo claro del concepto de agonistas sesgados. Estoy pensando en comenzar otra empresa centrada en compuestos aloestéricos pero aún no lo he decidido.

“Ganar el Nobel te cambia la vida y, sobre todo, el nombre. ¡Nadie me presenta sin añadirlo!”

P. ¿Le ha cambiado el Nobel?

R. Está claro que es un evento que te cambia la vida y, sobre todo, el nombre. Ya nadie me presenta sin decir que he ganado el Nobel. Además, recibes un número extraordinario de invitaciones para dar discursos, incluso de temas de los que no tienes ni idea. Prefiero ser muy selectivo en las invitaciones y mantener la vida profesional y personal previa al galardón.

P. ¿Mantiene su laboratorio?

R. Sí, con unas 20 personas, y tengo financiación para unos 7 u 8 años más. En ese momento tendré 83 u 84 años y quizá será el momento de ir dejándolo… Aunque puede que cambie de opinión. Estamos centrados en comprender en términos moleculares cómo funciona el efecto sesgado.

“Nunca hubiera creído que iba a ganar el Nobel”

Con una clara vocación de cardiólogo y de dedicación a la práctica clínica, Robert Lefkowitz nunca se había planteado centrarse en la ciencia y pasar la mayor parte de su tiempo en un laboratorio: “Si alguien me hubiera dicho que iba ser científico o incluso ganar el Premio Nobel no me lo hubiera creído. La vida tiene interesantes sorpresas, yo estaba completamente comprometido con una carrera profesional clínica y me encanta la práctica clínica”. 

Lefkowitz no ha abandonado esa pasión, que ha compatibilizado con el trabajo de laboratorio y con la docencia durante 30 años. “Hace unos 15 años colgué el estetoscopio y ya no enseño. Lo echo de menos. Siempre me imagino como un médico. Para consternación de mi mujer mantengo mi licencia médica en activo. Lo hago porque soy médico, es parte de mi identidad”. 

Paradojas de la vida, Lefkowitz también tiene una historia familiar de enfermedad cardiovascular de importancia: su padre murió a los 63 años tras un infarto y su madre experimentó otro a los 60. “Cuando mi padre murió no había opciones terapéuticas. Pero cuando mi madre enfermó pudo beneficiarse de los avances realizados hasta la fecha. Sufrí una angina a los 50, la misma edad a la que mi padre sufrió su primer infarto -tuvo cuatro- y me realizaron un cuádruple bypass. Dede entonces me he convertido en un paciente modélico: hago ejercicio diario durante una hora, llevo una dieta vegetariana y tomo mi medicación”.

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