Una terapia ‘agnóstica’ resuelve tumores muy heterogéneos

La medicina de precisión ya es una realidad visible y de la que empiezan a beneficiarse un buen número de procesos tumorales. Uno de los ejemplos más evidentes es el relacionado con los tumores NTRK positivos, los que presentan una fusión en los genes de los receptores de la tirosina cinasa de neurotrofinas (genes NTRK) y para los cuales se dispone de un abordaje con indicación de tratamiento agnóstico y que supone un giro significativo, ya que la terapia es independiente del tipo y localización del tumor, siendo la presencia de esta alteración genética la que determina la terapia. Así, un tumor (en mama, pulmón, piel, colon, del estroma gastrointestinal (GIST) o del SNC, entre otros) con dicha anomalía podrá tratarse con el mismo tratamiento que otro tumor localizado en otro sitio, pero que exprese la misma alteración.

El responsable de esta relevante posibilidad es una nueva molécula, larotectrinib, primer inhibidor oral de los receptores tirosina cinasa de tropomiosina (TRK), autorizada en Estados Unidos, Brasil y Canadá para tratar a pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos y presencia de fusión genética en NTRK; los denominados tumores NTRK positivos. La pasada semana, la Comisión Europea también autorizó su comercialización en la UE.

Patrón molecular

Es, según Jesús García-Foncillas, director del Instituto de Oncología Traslacional y de Oncología del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, de Madrid, y participante en ensayos con larotectrinib, “un cambio paradigmático en la visión de la oncología actual que ya empieza a abordar procesos en función de su alteración molecular”, señala el también director de la cátedra de Medicina Individualizada de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM).

El perfil molecular de un tumor es ahora más determinante que su localización o histología. Es lo que realmente determina el pronóstico

Para Soledad Gallego Melcón, jefe del Grupo de Investigación Traslacional de Cáncer Pediátrico en el Hospital Valle de Hebrón, de Barcelona, y profesora titular de Pediatría de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB), esta molécula, comercializada por la farmacéutica Bayer como Vitrakvi, representa una auténtica medicina de precisión ya que se dirige a una diana específica.
Esta aproximación agnóstica supone que el perfil molecular que está detrás de un tumor es mucho más determinante que su localización o histología porque el patrón molecular “es lo que va a marcar el comportamiento biológico, el pronóstico y también va a determinar que un tumor, independientemente de si es pulmonar, de mama o de páncreas, responda a un tratamiento”, señala García-Foncillas, quien añade que los elementos clásicos de valoración tumoral son una buena aproximación, pero que poco a poco van siendo superados por estos nuevos factores que ofrecen una visión mucho más refinada de la biología y el perfil molecular.

Espectro tumoral diverso

El oncólogo explica que se ha constatado que esta alteración se encuentra en un espectro tumoral muy diverso -mama, pulmón, páncreas, colangiocarcinoma, sarcoma, entre otros-, y que, independientemente del origen, “todos los cánceres van a responder y de forma muy satistactoria”.
Existen dos grandes tipos tumorales donde la alteración genética es muy frecuente: tumor secretor, similar al mamario, en la glándula salival, el fibrosarcoma infantil y el nefroblastoma. En tumores frecuentes, como colon, de pulmón o páncreas, el porcentaje es pequeño -en torno al 1%-, pero es relevante porque “los casos que presentan esta alteración obtiene una magífica respuesta al tratamiento y además duradera y mantenida”.

Soledad Gallego y Jesús García-Foncillas.

S. Gallego: “Es la primera vez que una molécula rompe la barrera en tumores infantiles, poco frecuentes, pero complejos”

J. García-Foncillas: “Teniendo en cuenta el beneficio de este tratamiento en este tipo de tumores, no se debería perder ni un solo paciente”

En el caso de los tumores pediátricos, este tratamiento se ha aplicado con muy buenos resultados en fibrosarcoma infantil congénito, sarcomas de parte blandas, carcinomas de tiroides de niños y adolescentes, así como algunos del SNC como los gliomas de alto grado y nefroblastomas, que constituyen un auténtico nicho, con respuestas, hasta el momento, elevadas y mantenidas.

No obstante, sobre si se considera que este abordaje va a cambiar el pronóstico y evolución de tumores NTRK positivos, Gallego indica que hay que extremar la prudencia, “aunque es cierto que los datos apuntan hacia este cambio. Cuando analizamos los resultados de los ensayos, tanto de niños como de adultos, se observa que las respuestas que se obtienen son muy elevadas, independientemente del tumor que sea. Sin embargo, y lógicamente, no se dispone aún de datos a más largo plazo”.

Resistencias a raya

La posible aparición de resistencias es un hecho que los profesionales no han dejado de lado. Después de varios años de trabajo en esta línea, los investigadores han observado que existe un porcentaje muy bajo de pacientes que pueden desarrollar resistencias a este tratamiento, siendo el mecanismo fundamental que se ha constatado “el derivado de la incorporación de mutaciones que alteran el lugar donde se une el fármaco a esta proteína de fusión”, explica el oncólogo.
No obstante, y afortunadamente, según adelanta Gallego, ya están en marcha ensayos con inhibidores de NTRK que constituyen moléculas de segunda generación para paliar las posibilidades de resistencias terapéuticas. La posibilidad de desarrollar resistencias es muy baja, según García-Foncillas, pero ya existen moléculas que son capaces de revertir la resistencia y que el paciente continúe en respuesta y con un buen control de la enfermedad.

García-Foncillas recalca que la terapia agnóstica constituye un cambio radical por varias razones: en primer término, y más importante, por la eficacia -con un 80% de respuestas en pacientes que muestran esta alteración y que se tratan con larotectrinib y que anteriormente no disponían de abordajes resolutivos-. Se trata además de un tratamiento muy bien tolerado, con una escasa toxicidad y, por último, es de fácil adherencia, al ser oral.

El equipo de la Fundación Jiménez Díaz ha tratado ya más de 1.200 pacientes con tumores diferentes. Entre el 1 y el 2% portan esta alteración genética y han sido tratados con larotectrinib, destacando el abordaje del colangiocarcinoma “por el radical cambio que ha supuesto en su tratamiento y que ha abierto el paso a la respuesta tumoral”.

El grupo del Valle de Hebrón dispone de un ensayo clínico con 5 pacientes pediátricos: dos fibrosacomas infantiles, dos sarcomas y un tumor cerebral NTRK positivos. En el ámbito pediátrico, la actividad de esta novedosa molécula de precisión se centra en el abordaje de fibrosarcomas infantiles, frecuentes en niños de corta edad, así como en sarcomas de partes blandas, más frecuentes en niños que en adultos, en los que también se aprecian fusiones NTRK, y en carcinomas de tiroides, de niños y adolescentes hasta 18 años. Un nicho destacable lo componen ciertos tumores del sistema nervioso central (SNC), “como los gliomas de alto grado, con un pronóstico muy desfavorable que, sin embargo, con la administración de esta molécula cambian totalmente la evolución, al menos a corto y medio plazo, por su buena respuesta”.

Dentro del repertorio de análisis de biomarcadores debería incluirse la traslocación NTRK porque cambia radicalmente el pronóstico tumoral

Destaca la oncóloga otro proceso que se presenta en bebés: el nefroma mesoblástico congénito. La respuesta, en todos los casos, se califica de excepcional, con respuestas muy elevadas. A los 2 meses de tratamiento, la totalidad de los pacientes susceptibles obtienen respuesta, cuyas tasas, independientemente de la histología, se sitúa entre el 80-85% de todos los tumores, según los datos de los ensayos clínicos que también ponen de manifiesto que la respuesta se mantiene más de un año. El seguimento de los pacientes responderá a la pregunta de si este fenómeno perdura a los tres o cuatro años siguientes. “Lo revelante es que es la primera vez que una molécula, tanto en niños como en adultos, ha roto una barrera, a pesar de tratarse de tumores que, al menos en niños, son raros, pero que han encontrado un tratamiento adecuado”, señala Gallego.

El profesional de la Fundación Jiménez Díaz considera que uno de los objetivos prioritarios ante un tratamiento de este nivel de eficacia es buscar los candidatos más adecuados. A su juicio, hay que concienciar a los equipos médicos para que incluyan -actualmente no se realiza de manera habitual-, dentro del repertorio de biomarcadores, el análisis de la presencia de esta traslocación NTRK porque “cambia radicalmente el pronóstico y la acción del tratamiento. El inmenso impacto clínico lo demanda. Hay que enseñar y compartir cómo debe hacerse esta aproximación porque, a pesar de ser un número reducido de pacientes, éstos cuentan con una terapia efectiva y cualquier otra opción de tratamiento no va a reportar tanto beneficio. No hay que perder ni un solo paciente”.

El diagnóstico molecular en sí, teniendo en cuenta el beneficio que produce, no es costoso. Pero interviene un factor decisivo: disponer de la infraestructura y del personal adecuado con experiencia que sepa interpretar los resultados. Uno de los objetivos del grupo de García-Foncillas es abrir “los laboratorios de nuestro centro oncológico para que cualquier hospital pueda remitir material, hacer el estudio y generar redes de intercambio”.

El tiempo determinará, según los profesionales, si las respuestas justifican que la terapia para tumores NTRK positivos se use en primera o segunda línea, lo que variaría en función de cada tipo de tumor. “En niños, y más concretamente aquellos con fibrosarcoma congénito, podría ser en primera línea sin ningún otro tratamiento previo o después de un tratamiento suave con quimioterapia convencional. Y en casos con tumores donde la cirugía puede resultar mutilante también podría ser de primera línea. En sarcomas, normalmente se emplea en segunda línea, después de terapia convencional y en enfermedad avanzada, por ejemplo, se aprueba en primera línea. Todo depende del tumor”, aclara Gallego.

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