Un estudio realizado en el Hospital General de Massachusetts (MGH, en sus siglas inglesas) arroja evidencias de que combinar tres estrategias terapéuticas mejora los resultados en melanoma: son la terapia dirigida molecular, el bloqueo del punto de control inmunitario y el uso de virus dirigidos a tumores o virus oncolíticos. Así concluye esta investigación que se ha llevado a cabo en modelos celulares y animales, y se publica en Science Translational Medicine.
“Encontramos que el uso del virus oncolítico T-VEC mejoró significativamente la respuesta terapéutica y la destrucción de las células tumorales cuando se combinó con un inhibidor de MEK y que agregar un inhibidor del punto de control inmunitario PD-1 a ese régimen mejoró aún más las respuestas terapéuticas”, explica Howard Kaufman, de la División de Oncológica Quirúrgica del MGH, autor principal del estudio. “Los tres agentes que utilizamos ya están aprobados por la FDA, por lo que nuestro estudio aporta es una justificación para usarlos en combinación. Es prioritario un ensayo clínico para examinar este régimen de tres medicamentos”.
Cerca de la mitad de todos los melanomas están causados por mutaciones en el gen BRAF, y los fármacos que inhiben BRAF o MEK, otro gen en la misma vía, han mejorado significativamente los resultados para muchos pacientes. Pero la resistencia al tratamiento aparece a menudo, en especial cuando se combinan varios inhibidores de BRAF/MEK. Los fármacos inmunoterápicos que atacan a moléculas como el PD-1 también han alcanzado mejoras importantes en estos pacientes, si bien la combinación entre inhibidores del punto de control inmunitario puede tener efectos tóxicos. Los virus oncolíticos, que pueden infectar y acabar con las células tumorales y activar la inmunidad innata y adaptativa, son otra forma de dirigir la respuesta inmune contra el cáncer. El virus empleado en este estudio fue el primero, y de momento también el único, aprobado por la FDA, a partir de un ensayo clínico dirigido por Kaufman cuando trabajaba en el Instituto de Cáncer Rutgers.
Ahora, en este estudio, Kaufman y otros investigadores estudiaron el potencial de combinar el inhibidor de BRAF vemurafenib con T-VEC, tanto en líneas celulares de melanoma humano como en modelos de ratón de este cáncer. Si bien esa combinación logró un aumento de la muerte celular en líneas mutadas con BRAF, los investigadores se sorprendieron al encontrar que la combinación de T-VEC con el inhibidor de la MEK trametinib, que se empleaba como control, incrementó la apoptosis en células de melanoma con y sin la mutación en BRAF. Al verificar estos resultados, identificaron alguna explicación del mecanismo subyacente, incluida la dependencia de los linfocitos T CD8 + citotóxicos y de ciertas células dendríticas, y también la generación de una respuesta inflamatoria caracterizada por el aumento de PD-1 y de la expresión de PD-L1.
Una tasa de respuesta del 100%
Esa observación los llevó a probar la triple combinación de T-VEC, trametinib y un anticuerpo monoclonal dirigido a PD-1, lo que llevó a una mayor erradicación del tumor en un modelo de ratón con melanoma. Mientras que la administración de T-VEC o del inhibidor de MEK trametinib solo produjo una respuesta al tratamiento en un 20 por ciento de los animales, la combinación de ambos aumentó la tasa de respuesta al 50 por ciento y la terapia triple a casi el 100 por ciento. Los investigadores también probaron combinaciones dobles y triples en un modelo de ratón de cáncer de colon y observaron resultados similares: la supervivencia mejoró significativamente cuando se combinó T-VEC con trametinib o anti-PD-1, y la combinación triple erradicó el tumor en todos los ratones.
“Todavía no conocemos los mecanismos detrás de estos efectos, como la respuesta mejorada contra los tumores que carecen de mutaciones BRAF, pero parece estar involucrada una interacción entre T-VEC y trametinib”, dice Kaufman. “Los datos que proceden de modelos de cáncer de colon sugieren que esta combinación tiene potencial más allá del tratamiento del melanoma. Ahora necesitamos desarrollar ensayos clínicos para determinar si este enfoque beneficiará a los pacientes con melanoma y otros tipos de cáncer”.
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