La posibilidad de aislar células de mamífero haploides –con un solo juego de cromosomas- facilitaría la investigación en los laboratorios, al resultar suficiente con la modificación una sola copia del gen para ver los efectos en el organismo estudiado. Sin embargo, a excepción de los gametos, las células haploides mamíferas son inestables y tienden a recuperar rápidamente su número de cromosomas normales. Un equipo de científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha conseguido identificar compuestos químicos que permiten el mantenimiento de esas líneas celulares estables. Los resultados de la investigación se publican en Cell Reports.
Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica en el CNIO y líder del trabajo, afirma a DM que “seleccionar células con la mitad de cromosomas facilita el descubrimiento de genes involucrados en esencialmente cualquier cosa, lo que incluye, por ejemplo, encontrar mutaciones responsables de la resistencia a fármacos. Este estudio es una manera de facilitar el uso de una herramienta tremendamente potente en la investigación genética”.
Un ejemplo de la potencia en investigación de utilizar células haploides son las levaduras, seres vivos unicelulares que han sido clave en descubrimientos que han transformado la historia de la biomedicina, como por ejemplo el de los genes reguladores del ciclo celular que significó el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 2001.
A lo largo de los últimos años se han conseguido aislar líneas celulares haploides de mamífero: primero, se obtuvo una línea prácticamente haploide humana a partir de un paciente con leucemia; pocos años después, se desarrollaron métodos para obtener líneas celulares haploides embrionarias en varios mamíferos, incluyendo humanos. Sin embargo, en todos los casos, los cultivos animales haploides son muy inestables y son rápidamente colonizados por células con un contenido normal de cromosomas.
Fernández-Capetillo recuerda que “se habían publicado algunos estudios con compuestos capaces de mejorar la haploidía, pero con resultados contradictorios, y nadie había rastreado sistemáticamente centenares de compuestos”. Ya hace dos años este grupo describió que las células haploides activan mecanismos de muerte celular a través de la proteína p53, “lo que hace que poco a poco vayan desapareciendo de los cultivos. Estos resultados explican por qué es tan difícil mantener células animales haploides en el laboratorio”.
Rastreo en más de 1.000 compuestos químicos
Ahora, los investigadores han realizado un rastreo químico de entre más de mil compuestos para identificar aquellos capaces de seleccionar células haploides frente a aquellas que tienen un mayor número de cromosomas. Entre otros, el estudio ha desvelado cómo un precursor del taxol (compuesto ampliamente utilizado en el tratamiento del cáncer), el DAB (10-desacetil-bacatina III), hace que las células haploides crezcan mejor que las diploides y desplacen a las diploides en los cultivos celulares.
Independientemente de su utilidad para la investigación con células animales haploides, este estudio también tiene una implicación en el campo de la oncología ya que los efectos del DAB se podían reproducir con pequeñas dosis del agente antitumoral taxol. Además, puesto que estudios genómicos recientes han mostrado que hasta un 37% de los tumores presenta ganancias de juegos enteros de cromosomas (poliploidía), los investigadores proponen que el taxol podría ser más eficaz en eliminar aquellos tumores que tienen cromosomas en exceso. De ahí que “puede ayudar a identificar aquellos pacientes oncológicos que se beneficiarían en mayor medida de un tratamiento con taxanos”, concluye Fernández-Capetillo, quien reconoce que si bien en principio este beneficio podría extenderse a las terapias orientadas a perturbar la mitosis, el principal grupo “dado su amplio uso en la clínica son los taxanos”.
Este estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, el Instituto de Salud Carlos III, Boehringer Ingelheim Fonds, la Fundación Botín y Banco Santander a través de Santander Universidades, el European Research Council y la Asociación Española Contra el Cáncer.
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