La colaboración internacional de médicos cura una rara enfermedad letal

El caso se presenta en el último número de la revista New England Journal of Medicine (NEJM), donde describen la curación de un niño con una grave enfermedad rara gracias a un rápido diagnóstico genético y al reposicionamiento terapéutico de un inmunoterápico, posibles por la colaboración internacional de médicos.

El paciente nació con deficiencia de USP18 (peptidasa específica de ubicuitina 18), una proteína implicada en la regulación de la inflamación que genera el interferón tipo 1 (IFN-1) como respuesta natural del organismo frente a las infecciones. Las alteraciones en esta proteína conducen a inflamación por elevación del INF-1, lo que se conoce como interferonopatía, que resulta letal en el útero o durante las pocas semanas de vida. De hecho, el pequeño sufría hidrocefalia, celulitis necrosante, inflamación sistémica e insuficiencia respiratoria. La secuenciación del exoma del niño sirvió para identificar una mutación homocigótica en el gen USP18, lo que alteraba la funcionalidad de la proteína expresada.

Los médicos del pequeño, de la Universidad Rey Saúd, en Riad (Arabia Saudí), en colaboración con inmunólogos de la Facultad Icahn de Medicina del Hospital Mount Sinai, en Nueva York, encontraron la solución en un inhibidor selectivo de las cinasas asociadas a JAK.

Al administrar ruxolitinib al niño, se recuperó la funcionalidad de USP8 lo que terminó con una recuperación rápida y mantenida. El niño ha cumplido tres años.

Dusan Bogunovic, profesor de la Facultad Icahn de Medicina

“El trabajo en equipo de nuestros dos centros, y el de otros en diferentes partes del mundo, es un caso de libro de ciencia sin fronteras”, resalta Dusan Bogunovic, profesor de Microbiología y Pediatría en la Facultad Icahn de Medicina, y uno de los médicos implicados.

“Demostramos que incluso con una enfermedad como la deficiencia de USP18, una buena atención clínica y una administración medicamentos oportuna pueden rescatar a pacientes de lo que se consideraba una sentencia de muerte”.

La deficiencia USP18 se describió en 2016 en el laboratorio de Bogunovic, un equipo ampliamente conocido por sus aportaciones en las enfermedades inflamatorias infantiles. Un año después, médicos de la Universidad Rey Saúd se pusieron en contacto con este equipo, a través de otros colegas de la Universidad París Descartes, en Francia, para que les ayudaran precisamente con un paciente nacido con la deficiencia.

Marta Martín-Fernández, investigadora en la Facultad Icahn.

Así empezó una colaboración clínica e investigadora –en la que también participó la Universidad Rockefeller en Nueva York-, por la que los científicos caracterizaron en detalle las bases moleculares de la enfermedad, mediante una secuenciación de exoma completo, estudios de expresión, de proteínas y detección de anticuerpos.

“Tras constatar una variación potencial en el gen USP18, iniciamos una batería completa de pruebas para determinar lo que significaba en términos de función de la proteína”, expone Marta Martin-Fernandez, investigadora postdoctoral en Icahn, y coautora del estudio. Esta científica española ha llevado a cabo muchos de los análisis genéticos y bioquímicos del estudio. “Los hallazgos nos confirmaron que ruxolitinib era el tratamiento apropiado”.

Mientras se sucedían estos análisis en Nueva York, el equipo médico saudí, encabezado por Fahad Alsohime, logró mantener al niño vivo durante meses en cuidado intensivos. Administraron ruxolitinib por vía oral, primero en dos dosis diarias que resultaron insuficientes y tuvieron que aumentarse. A las dos semanas del tratamiento, los síntomas empezaron a mejorar rápidamente, permitiendo retirar el soporte respiratorio. Las técnicas de imagen también mostraron la remisión de las hemorragias, la isquemia, la celulitis necrosante del antebrazo derecho y la hidrocefalia.

Tras dos años de seguimiento, los médicos constataron que el niño estaba libre de problemas clínicos y progresaba de forma positiva. Creen que el tratamiento con el inhibidor de JAK1 tendrá que mantenerse de forma crónica.

El trabajo desarrollado en este caso ha impulsado la investigación para identificar otros factores genómicos y moleculares que se esconden tras otras afecciones menos graves que la de este niño, como algunas interferonopatías.

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