El cáncer colorrectal (CCR) provoca 8% de las muertes relacionadas con cáncer en el mundo. Entre el 12-35% de estos tumores tienen agregación familiar. Sin embargo, en sólo un 5% de estos pacientes el origen de la enfermedad se ha asociado a genes que ya se sabe que juegan un papel ligado al proceso neoplásico. El resto podría deberse a mutaciones genéticas poco comunes aún por descubrir. El uso de técnicas de secuenciación del genoma de nueva generación en los últimos años ayuda a detectar variantes desconocidas asociadas a este tipo de cáncer, clave para controlar los cambios genómicos en este tipo de cáncer y para el diseño de terapias personalizadas.
Dos mutaciones del gen FAF1, que juega un importante papel en la regulación del equilibrio entre la supervivencia y la muerte celular, están implicadas en el cáncer colorrectal hereditario. El estudio, realizado por investigadores del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD) en el Hospital Clínic de Barcelona e IDIBAPS, se ha publicado en 'Gastroenterology'
Los investigadores buscaron nuevos genes causales para la predisposición familiar al CCR, mediante la secuenciación del exoma (fracción de ADN del genoma que codifica la producción de proteínas) de familias con casos acumulados de este tipo de cáncer sin un factor genético asociado conocido. Para este trabajo se seleccionaron 75 pacientes de 40 familias con una fuerte agregación de casos de CCR.
Para confirmar los hallazgos, también se secuenciaron genes específicos en una segunda cohorte de pacientes de 473 familias con este tipo de tumores.
Papel de FAF1 en la apoptosis
Con los datos de secuenciación del exoma completo de la primera cohorte permitieron se selecciónó una variante patógena en el gen FAF1, un gen relacionado con la regulación de la apoptosis (muerte celular). Más tarde, la secuenciación dirigida de FAF1 en la segunda cohorte, permitió identificar otra mutación en este gen. “FAF1 ha sido contemplado como un gen supresor de tumores, cuya regulación negativa puede contribuir a la tumorigénesis. Nuestra caracterización confirmó la participación de esta proteína en la resistencia a la apoptosis y la desregulación del ciclo celular”, explica Sergi Castellví, investigador del CIBEREHD y coordinador de este trabajo.
Las células que expresaban estas dos mutaciones eran más resistentes a la muerte celular, al tiempo que se observó una mayor actividad de NF-kB (complejo proteico que controla la transcripción del ADN) y una acumulación citoplasmática de β-catenina (implicada en la regulación transcripcional). Además, estas células mostraron una tasa de proliferación más alta y capacidad de formación de colonias. “Todos estos resultados apoyan las consecuencias protumorigénicas del mal funcionamiento de FAF1”, señala Castellví.
“El equilibrio entre la supervivencia y la muerte celular programada es un proceso homeostático importante que, cuando se interrumpe, puede facilitar el desarrollo de cáncer”, apunta el investigador. “Nuestros resultados respaldan la función supresora de tumores de FAF1, en línea con la hipótesis de que las mutaciones que afectan a su correcto funcionamiento podrían conducir al desarrollo de tumores”, concluye.
Según los investigadores, se necesitan análisis de grandes cohortes familiares de CCR para ampliar el conocimiento sobre la implicación de este y otros genes relacionados con la apoptosis en el cáncer colorrectal hereditario.
El cáncer colorrectal (CCR) provoca 8% de las muertes relacionadas con cáncer en el mundo. Entre el 12-35% de estos tumores tienen agregación familiar. Sin embargo, en sólo un 5% de estos pacientes el origen de la enfermedad se ha asociado a genes que ya se sabe que juegan un papel ligado al proceso neoplásico. El resto podría deberse a mutaciones genéticas poco comunes aún por descubrir. El uso de técnicas de secuenciación del genoma de nueva generación en los últimos años ayuda a detectar variantes desconocidas asociadas a este tipo de cáncer, clave para controlar los cambios genómicos en este tipo de cáncer y para el diseño de terapias personalizadas.
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