Una alteración genética impide que los inhibidores de EGFR sean efectivos en cáncer de pulmón

Pacientes no fumadores con cáncer de pulmón con mutaciones en EGFR tratados con inhibidores de EGFR, ya que sus tumores de origen tienen alteración en gen supresor de tumores Retinoblastoma (RB1), adquieren resistencia al tratamiento mediante el mecanismo de transformación histopatólogica, bien a cáncer de pulmón de célula no pequeña (SCLC) sólo, o combinado con transformación a cáncer de pulmón de tipo escamoso, según un estudio que publica Annals of Oncology.

Este estudio, liderado por el Grupo de Genética del Cáncer del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, dirigido por Montse Sánchez-Céspedes, junto con investigadores del CIMA y el Hospital Valle de Hebrón de Barcelona, sugiere que la transdiferenciación en estos tipos de cáncer podría ser más frecuente de lo que inicialmente se pensaba, haciendo necesario implementar el estudio genómico de RB1 para poder predecir el comportamiento de estos tumores y el pronóstico de los pacientes tratados con inhibidores de EGFR.

El trabajo señala que en células de cáncer de pulmón de pacientes no fumadores con mutaciones en EGFR  es frecuente la inactivación de RB1 mediante reordenamientos intragénicos. La presencia de estas alteraciones en RB1 en el tumor podría indicar una mayor probabilidad de desarrollar resistencia al tratamiento, especialmente a inhibidores de EGFR, mediante el mecanismo de transformación histopatólogica a cáncer de pulmón de célula no pequeña (SCLC) sólo o combinado con transformación al tipo escamoso.

Secuenciación masiva de próxima generación

Solo el 10% cánceres de pulmón afectan a no fumadores, y las claves de su inicio y desarrollo son todavía un misterio. El equipo de Sánchez-Céspedes inició una investigación estableciendo cultivos primarios de células cancerosas procedentes de pacientes no fumadores crecidas en laboratorio, y analizó por secuenciación masiva de próxima generación (NGS), qué anomalías genéticas presentaban. Obtuvieron un panel de genes, algunos ya referenciados anteriormente, y otros nuevos. Entre los nuevos genes, el que estaba alterado en todas aquellas células con mutaciones en EGFR era el gen supresor de tumores RB1.

También se investigó si este gen estaba alterado en una cohorte independiente de tumores de pacientes con adenocarcinomas. Descubrió que lo estaba, sobre todo en aquellos pacientes a los que se les trataba con una quimioterapia vinculada con otra alteración: EGFR, que dejaba de ser efectiva con el tiempo o a la que el tumor se volvía resistente.

“La causa de esta resistencia es que cuando ambas anomalías se dan conjuntamente, el tumor se transforma de adenocarcinoma a cáncer de pulmón de célula pequeña o escamoso. Su material genético es el mismo, pero no lo son los genes que se expresan cambiando de forma, y el tratamiento deja de ser eficaz”, señala Sánchez-Céspedes.

Clones minoritarios

Puesto que algunos de los tumores presentaban, además de RB1, otras alteraciones asociadas a la resistencia a inhibidores de EGFR, como la mutación T790M o la fusión TACC3-FGFR3, se sugiere que la alteración en RB1 no es la única responsable de la refractoriedad al tratamiento. Los siguientes pasos son determinar la preexistencia de estas mutaciones en los adenocarcinomas de estos pacientes y estudiar la posible existencia de clones minoritarios con otras alteraciones asociadas a la resistencia adquirida.

“Es posible que la inactivación de RB1 favorezca el crecimiento y la versatilidad tumoral de estos clones. En el caso de que se observe la preexistencia de estas mutaciones en un número muy pequeño de células, se podría llegar a predecir cuál será el mecanismo de resistencia y diseñar los tratamientos de forma más precisa, mejorando el pronóstico de pacientes”, indica la investigadora.

Los datos también desvelado que algunos de los pacientes tenían asociado un síndrome genético de predisposición a cáncer, como el Li Fraumeni. La causa del cáncer de pulmón en no fumadores no es conocida por lo que no es descartable que en algunos casos se deba a alteraciones genéticas hereditarias. Saberlo nos permitiría anticiparnos a conocer si una persona es más o menos propensa a desarrollar este tipo de cáncer”, explica Sánchez-Céspedes. Este proyecto ha sido financiado por la Asociación Española Contra el Cáncer, AECC y por el MINECO.

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