Primer atlas del transcriptoma del envejecimiento del ovario

La reducción de la función ovárica suele asociarse a un declive por el envejecimiento en la fertilidad femenina, pero los mecanismos moleculares que subyacen no están claros. La falta de una categorización adecuada de tipos celulares de los ovarios impide nuestra comprensión de los procesos que afectan a diversos tipos celulares durante el envejecimiento. Un equipo de investigadores de centros estadounidenses y chinos, codirigidos por el profesor del Instituto Salk Juan Carlos Izpisúa, presenta hoy en Cell, la primera secuenciación del ARN celular (transcriptoma) realizada en los diferentes tipos celulares del ovario de primate no humano. Este análisis inédito de expresiones génicas específicas “arroja luz sobre nuevos biomarcadores para el diagnóstico del ovario humano asociado al envejecimiento y plantea nuevas vías para el desarrollo de las intervenciones antioxidantes frente al envejecimiento fisiológico del ovario, el rejuvenecimiento de los ovocitos y las enfermedades asociadas a la infertilidad”, afirma a este periódico Izpisúa.

 La merma funcional de los ovarios se manifiesta de manera obvia en una disminución de la fertilidad, que empieza años antes de la menopausia. El ovario es, de hecho, uno de los órganos que primero envejece. Se sabe que su declive comienza en torno a los 35 años.

El análisis expuesto en las páginas de Cell, revista que esta semana le dedica su portada, más allá del impacto en la capacidad reproductiva de las mujeres, plantea la posibilidad de conseguir una longevidad más saludable, como destaca una de las investigadoras del Salk y autora de este trabajo, Concepción Rodríguez Esteban: “Uno de los principales objetivos de la investigación en gerociencia es definir marcadores del envejecimiento. En este estudio describimos el descubrimiento de nuevos marcadores de diagnóstico para el envejecimiento ovárico en monos y humanos. Esos marcadores, así como los conocimientos moleculares obtenidos, serán clave en el desarrollo de intervenciones para promover un envejecimiento más saludable”.

Los investigadores han comparado 2.601 células ováricas de hembras de macaco jóvenes (4-5 años de edad) y viejas (19-20 años), algo equiparable a mujeres de 16 y 60 años, respectivamente. En este tipo de monos, la menopausia aparece a eso de los 25 años, por lo que los animales de más edad estudiados se encontraban en la perimenopausia.

“Nuestro objetivo era analizar cada uno de los tipos de célula ovárica en relación a sus patrones de expresión génica para entender mejor el proceso exacto del envejecimiento” afirma Jing Qu, codirector del estudio, investigador postdoctoral en el Laboratorio de Expresión Génica que dirige Izpisúa y actualmente, profesor en la Academia de Ciencias Chinas.

El estudio se ha realizado con técnicas de secuenciación de ARN de una sola célula (RNA-seq, en inglés) que los investigadores han modificado específicamente para realizar este tipo de estudios.

Ese análisis de los genes activos en cada célula ovárica (incluidos los ovocitos y las células granulosas) ha permitido trazar un mapa de los cambios en los genes activados (el transcriptoma) que aparecen con el envejecimiento.

Análisis inmunofluorescente de marcadores celulares del ovario.

Entre los hallazgos principales, destaca la identificación de siete tipos de células de ovario, incluidas seis somáticas y un nuevo tipo de oocito en varios estadios de desarrollo folicular.

Asimismo, los científicos desvelan que a medida que las células se hacen mayores, algunos de los genes implicados en la lucha contra el estrés oxidativo celular pierden actividad y esto explica la pérdida de función del órgano.

“Hay una disminución de todo el metabolismo oxidativo en esos pocos años. Es algo que hemos oído muchas veces: por ejemplo, conocemos la capacidad antioxidante de determinados alimentos para ayudarnos a combatir ciertas enfermedades asociadas al envejecimiento. Ya sabemos que esa disminución en la capacidad antioxidativa está relacionada con la pérdida de funcionalidad de muchos de nuestros órganos, en particular del ovario”.

Al comparar los datos obtenidos de los monos con células granulosas de mujeres sanas de entre 21 y 46 años, han comprobado que la actividad de dos genes implicados en la antioxidación (IDH1 y NDUFB10) aparece claramente rebajado también en las células humanas. Para asegurarse del significado de esta disminución de la actividad, desarrollaron células humanas con los dos genes desactivados. El resultado: parecían viejas y muy similares a las de las monas de más edad. Este hallazgo concreto es la base de un nuevo estudio, donde tratarán de “modificar el nicho ovárico para permitir una mayor calidad del oocito y una extensión en el tiempo de su funcionalidad”, dice el profesor.

Cambio en el modelo experimental

Según el calendario chino, 2020 es el año de la rata, pero en el laboratorio, el animal que reclama protagonismo es el mono. Izpisúa considera que “aunque no cabe duda de que los modelos animales experimentales usados hasta ahora en el laboratorio nos están proporcionando  información relevante sobre el envejecimiento, estoy convencido de la necesidad de estudiarlo en primates si realmente queremos que ese conocimiento pueda trasladarse a la clínica con la finalidad de extender nuestros años de vida saludable”.

En el caso concreto del ovario, la similitud entre la morfología, las respuestas fisiológicas y el ciclo menstrual entre humanos y monos cinomolgos “hace de los primates no humanos un modelo ideal para estudiar el envejecimiento del ovario y el desarrollo de intervenciones frente a ese envejecimiento”, destaca. Ese modelo de experimentación unido a técnicas de inteligencia artificial con los que interpretar una cantidad ingente de datos extraídos de los estudios constituyen la base para el científico de las investigaciones para comprender mejor cómo envejecemos.

La investigación que hoy publica es el principio de una serie de trabajos para analizar, célula a célula, a otros órganos durante el envejecimiento. “Estos estudios irán saliendo a la luz en los próximos meses, donde además trataremos de entender a nivel molecular cómo determinadas intervenciones, por ejemplo, la restricción calórica, afectan al funcionamiento de  nuestros órganos y tejidos y cómo ello podría redundar en una mayor longevidad y calidad de vida”.

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