Desde hace décadas, se pensaba que el gen Plk1 era promotor de tumores, pero ahora s eha descubierto que puede frenar el desarrollo del cáncer. La investigación, realizada por Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ), en Alemania, se ha publicado Nature Communications. A partir de este descubrimiento se debe revisar el papel de PLK1 como diana de potenciales fármacos, ya que en función del tumor a tratar, podría interesar inhibirlo o no. De momento, los científicos han descubierto que la expresión de Plk1 en tumores de mama puede determinar diferente pronóstico, dependiendo del subtipo de tumor.
El gen Plk1 es fundamental para la división y proliferación celular en los tumores y desde hace años se sabe que está sobreexpresado en muchos tipos de tumores, siendo esta sobreexpresión síntoma de un mal pronóstico. Por ello, desde hace años se ha considerado a Plk1 un oncogén, un gen que promueve el desarrollo de tumores. PLK1 es además una diana terapéutica, ya que al inhibir su actividad se induce la muerte de células tumorales. Existen inhibidores de PLK1 en fases clínicas avanzadas. Sin embargo, nunca se ha demostrado con experimentos que esta sobreexpresión de PLK1 contribuya al desarrollo tumoral.
El objetivo de los investigadores al comienzo de este trabajo conjunto era esclarecer esa asociación, para lo que modificaron el genoma de un ratón de forma tal que en estos animales fuera posible sobreexpresar el gen Plk1 a voluntad.
El trabajo ha demostrado que Plk1 no solo no actúa como un oncogén, sino que también lo hace como un supresor tumoral
Lo primero que observaron fue que estos animales no desarrollaban más tumores que los ratones normales. Entonces, cruzaron sus ratones con otros que expresan en su tejido mamario los oncogenes H-Ras o Her2, y que por ello desarrollan tumores de mama muy agresivos. Ellos esperaban una incidencia aún mayor de cáncer, pero el resultado no fue el esperado: al sobreexpresar Plk1 conjuntamente con los oncogenes, la incidencia de tumores se redujo drásticamente. “Ahí fue cuando nos dimos cuenta de que pasaba algo importante”, explica Guillermo de Cárcer, uno de los investigadores principales de este estudio en el CNIO. “Y en efecto hemos comprobado que Plk1 no solo no actúa como un oncogén, sino que sorprendentemente lo hace como un supresor tumoral”.
Indicador de pronóstico en cáncer de mama
Ante esta situación, los investigadores consultaron las bases de datos de cáncer de mama, buscando una relación entre la expresión de Plk1 y el pronóstico de las pacientes. Así han confirmado que “la expresión de Plk1 puede resultar en un pronóstico muy distinto dependiendo del subtipo tumoral”, prosigue de Cárcer. En tumores Her2 positivos, la expresión de Plk1 confiere un mejor pronóstico; sin embargo, en los pacientes que tienen tumores positivos para el receptor de estrógenos (ER+) es todo lo contrario.
Este trabajo, además de describir la nueva acción de Plk1 como un supresor tumoral, también identifica el mecanismo molecular de cómo ocurre dicha supresión. “Hemos visto que la sobreexpresión de Plk1 aumenta el número de cromosomas en las células, debido a que estas, después de dividirse, no pueden segregar correctamente sus cromosomas”, indica Rocío Sotillo, investigadora jefa del grupo de Oncología Torácica Molecular en el DKFZ.
El hecho de que PLK1 actúe como un supresor tumoral puede poner en tela de juicio las estrategias terapéuticas basadas en la inhibición de Plk1, sin embargo, Marcos Malumbres, jefe del Grupo de División Celular y Cáncer del CNIO y también coordinador del trabajo, confía en que la inhibición de PLK1 es aún una opción válida y útil. “Que Plk1 sea un supresor tumoral en lugar de un oncogén no implica que los inhibidores PLK1 no sean efectivos contra el cáncer”, señala Malumbres. “Muchos componentes esenciales de la proliferación celular se pueden utilizar como dianas contra el cáncer a pesar de no tener actividad oncogénica, debido a la adicción de las células cancerosas a procesos celulares específicos tales como la división celular”. Además, el trabajo de estos investigadores otorga al gen Plk1 un valor como biomarcador oncológico: “Poder entender cuándo Plk1 actúa como oncogén o supresor tumoral, y en qué tipos de tumores ocurre esto, tiene una gran relevancia clínica a la hora de usar este gen como un biomarcador terapéutico”, recalca Guillermo de Cárcer.
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