Una investigación española ha respondido a la pregunta de por qué algunos genes requieren una o dos mutaciones para promover el cáncer. Y es que el lenguaje en que está escrito el libro de la vida del ADN aún se está descifrando, y por eso sigue siendo un reto traducir lo que dicen los genes en el organismo.
Sobre interrogantes como por qué una determinada mutación produce, a veces, cáncer, y en otras ocasiones no, se han planteado numerosas hipótesis y líneas de investigación. Una de las últimas, y que parece ofrecer respuestas más sólidas, es la que se ha obtenido gracias al trabajo de un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el Centro de Regulación Genómica (CRG) y el Instituto de Investigación en Biomedicina (IRB), ambos en Barcelona.
Los científicos acaban de descubrir una de las razones: el poder de una mutación depende de su interacción con otra, y a menudo incluso de la relación entre esa pareja de mutaciones con una tercera, según los datos que acaba de publicar Nature Communications.
Acompañamiento y contexto
Es la primera vez que se demuestra la existencia de estas interacciones de tercer orden en el cáncer. Su hallazgo equivale a desvelar una de las reglas gramaticales en que está el lenguaje genético. Siguiendo con la metáfora de la escritura, viene a decir que una misma palabra -una mutación- tiene significados distintos según qué otras palabras la acompañan en la frase, y el contexto en que aparece.
Solip Park, jefa del Grupo de Genómica Computacional del Cáncer del CNIO, explica a DM que la investigación "abre una vía para descifrar el funcionamiento del medio millar de mutaciones que se sabe que intervienen en el cáncer. Si se lograra, las implicaciones clínicas a medio plazo podrían ser importantes. El diagnóstico genético sería más preciso y se podría buscar nuevas dianas terapéuticas, puesto que la mejor manera de contrarrestar una determinada mutación podría ser actuando sobre otra".
"Una misma palabra, la mutación, tiene significados diferentes, según qué palabras la acompañen en la frase y el contexto en el que aparece"
“Hasta ahora, la investigación suele enfocarse en las alteraciones en un único gen sobre el que actuar con fármacos, pero este abordaje implica que hay que considerar las asociaciones entre distintos genes implicados en cáncer”, explica Park, que coordina el trabajo junto con Ben Lehner, investigador ICREA y Coordinador del Programa de Sistemas Biológicos del CRG y Fran Supek, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Genome Data Science del IRB, ambos en Barcelona.
Se trata, según Park, del primer análisis sistemático en profundidad, y con múltiples datos, de las interacciones entre alteraciones genéticas implicadas en cáncer. Hay varios trabajos que estudian un único gen o un único tipo de cáncer, pero este es el primero sistemático a gran escala”.
10.000 tumores y más de 200 genes
En el trabajo, el uso de técnicas de 'big data' y con gran potencia computacional ha apoyado el reto de descifrar estas grandes redes de interacción genética y de sus mutaciones.
Los biólogos computacionales que han intervenido en la investigación han recurrido al Atlas de Genoma del Cáncer (TCGA) y han analizado interacciones entre las alteraciones genéticas presentes en 10.000 tumores humanos de una treintena de tipos distintos, y que afectaban a más de 200 genes.
Al analizar las interacciones entre alteraciones genéticas, y encontrar un tercer nivel en la red, los investigadores han desmontado una de las hipótesis más aceptadas sobre cómo se activan los genes que promueven el desarrollo de tumores: el denominado modelo de dos golpes o 'two hit model'.
Según Park, la teoría clásica es que una sola mutación en un oncogén puede bastar para promover el cáncer, mientras que para que actúe un gen supresor de tumores se requiere la inactivación de las dos copias del gen: la del padre y la de la madre. "Es la hipótesis de ‘los dos golpes’. Pero están saliendo a la luz muchas excepciones a este modelo clásico, y este trabajo encuentra una explicación”.
El análisis revela que muchos genes implicados en cáncer, ya sean oncogenes o genes supresores de tumores, pueden necesitar uno o dos golpes en función de qué otras mutaciones estén actuando.
El modelo genético correcto para un gen depende, por tanto, de las demás mutaciones del genoma, según señalan en el artículo Park, Lehner y Supek. “Un segundo golpe en el mismo gen, o una alteración en un gen diferente de la misma vía, representan caminos evolutivos alternativos hacia el cáncer. No sólo hay que tener en cuenta los efectos de las mutaciones individuales o las interacciones en parejas, sino también lo que ocurre cuando se combinan tres o más alteraciones”, detalla Park.
Esta nueva 'regla gramatical' podría ser universal y con potencial para aplicarse en otras enfermedades humanas
Además, otro de las nuevas y sugerentes terorías es que esta 'nueva regla gramatical' podría ser universal, por lo que, tal vez, se apliquen también a otras enfermedades. "Analizar de manera sistemática las interacciones genéticas de orden superior también puede ayudar a comprender los mecanismos moleculares que causan otras enfermedades humanas”.
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