Hace cinco años, la agencia reguladora estadounidense FDA aprobó los primeros tratamientos basados en linfocitos T modificados con receptor de antígeno quimérico (CAR) frente a CD19 para pacientes con linfoma B agresivo refractarios o en recaída.
Hoy esta terapia calificada por los especialistas de disruptiva ha sido una de las protagonistas del mayor encuentro internacional de la hematología, clausurado esta semana en Atlanta. Un buen número de sesiones y estudios de la reunión de este año de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) se han centrado en el uso de las CAR-T en diferentes patologías hematológicas. Algunos responden a interrogantes sobre si conviene utilizarse en líneas terapéuticas más tempranas, qué resultados se alcanzan a largo plazo y cómo disminuir la toxicidad asociada. Otros estudios aportan información sobre su uso en mieloma múltiple.
La administración de linfocitos T con CAR es posible gracias a un proceso que incluye una leucoaféresis de las células T del paciente, la introducción del gen que codifica el CAR en el genoma de las células T y, una vez expandidas las células, la infusión ex vivo de los linfocitos CAR-T en pacientes que ya han recibido tratamientos previos. Todo ese proceso puede requerir varias semanas una vez seleccionado al paciente hasta la infusión de las células. Los enfermos candidatos al tratamiento –sujeto en España a la aprobación de un comité central de expertos- han recibido dos o más líneas de tratamiento y tienen mal pronóstico, por lo que los buenos resultados obtenidos con la terapia CAR-T en los estudios pivotales invitaron a considerar la posibilidad de adelantarla.
De ahí que entre las presentaciones que más expectación han despertado se encuentren los ensayos en fase III con la terapia CAR-T en segunda línea para enfermos con linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) primariamente refractarios o en recaída precoz.
En tres ensayos, se ha comparado el tratamiento estándar (quimioterapia de rescate seguida de consolidación con trasplante autólogo) con los tres constructos antiCD19 de los que se conocen resultados de sus respectivos ensayos pivotales: tisagenlecleucel (tisa-cel, Kymriah), axicabtagén ciloleucel (axi-cel, Yescarta) y lisocabtagén (liso-cel, Breyanzi). En los estudios Zuma-7, con axi-cel y Transform, con liso-cel ha quedado demostrada la superioridad del tratamiento CAR-T sobre la estrategia estándar.
Anna Sureda, jefa del Servicio de Hematología Clínica en el Instituto Catalán de Oncología L’Hospitalet y presidenta electa de la Sociedad Europea de Trasplante Hematopoyético, comenta a DM que “los hallazgos de esos dos estudios indican que en la población de pacientes estudiada, el uso de CAR-T como tratamiento de segunda línea ofrece una mayor tasa de respuestas objetivas, mayor tasa de remisiones completas y supervivencia libre de progresión significativamente superior que lo ofrecido por el trasplante autólogo. En el otro ensayo [el estudio Belinda con tisa-cel] no se observan diferencias significativas entre ambos grupos de pacientes”.
Sureda, investigadora en dos de los tres ensayos, explica que “las características clínicas de los pacientes incluidos en estos estudios de manera global son bastante parecidas, no así el diseño”. Las diferencias más importantes destacadas por la hematóloga atañen a la posibilidad de cambiar de rama (crossover) en los enfermos que fracasan con el tratamiento convencional y de recibir quimioterapia puente en los pacientes aleatorizados para recibir CAR-T. También variaba entre estudios el tiempo de producción del fármaco, hasta que se infundía.
“Esos detalles diferenciales pueden explicar que en concreto en el ensayo Belinda los resultados sean negativos, mientras que tanto en el ZUMA-7 como en el Transform sean positivos”, opina Sureda, quien reconoce que “todos estamos tentados” a comparar los resultados entre los diferentes CAR-T, aunque de momento inferir la superioridad de un producto sobre otro es una especulación, a falta de estudios comparativos específicos. “A nivel práctico, la conclusión que podemos extraer de estos ensayos es que las células CAR-T autólogas anti-CD19 serán muy probablemente consideradas el tratamiento estándar de estos subgrupos específicos de pacientes, una vez la EMA y la FDA otorguen las aprobaciones de esta nueva indicación”.
Datos en la segunda línea
Frederick Locke, del Centro del Cáncer Moffitt, en Tampa, el investigador a cargo de la presentación del ZUMA-7 en sesión plenaria –coincidiendo con su publicación en The New England Journal of Medicine- expuso que el brazo de los tratados con Yescarta demostró tener 2,5 veces más pacientes vivos a los dos años sin necesidad de tratamiento oncológico adicional o sin experimentar progresión del mismo (40,5% frente a 16,3%) y una mediana de supervivencia libre de eventos cuatro veces mayor (8,3 meses frente a 2 meses) en comparación con el tratamiento estándar.
El ensayo Transform, que aporta datos menos maduros, con una duración menor de los dos años aportados por el ZUMA-7, demostró una mediana de la supervivencia libre de eventos con liso-cel de 10,1 meses frente a 2,3 meses con el tratamiento estándar, así como una mediana de la supervivencia libre de progresión de 14,8 y 5,7 meses, respectivamente.
Comunicada supervivencia a cinco años
Otro de los ensayos presentados en el encuentro sobre la terapia avanzada indica que los pacientes LBCG refractario tratados con axi-cel y seguidos a largo plazo muestran una tasa de supervivencia global a cinco años del 42,6%. De los pacientes que obtuvieron una respuesta completa la supervivencia a cinco años fue del 64,4% y la mediana de supervivencia no se ha alcanzado. En cuanto a los pacientes tratados y vivos en este periodo de tiempo –considerado el punto a partir del que se puede hablar de curación-, el 92% de ellos no recibió ningún tratamiento adicional desde la infusión de ese CAR-T.
Mieloma múltiple
Junto al linfoma, el mieloma múltiple es otra de las indicaciones de la terapia con CAR-T. La agencia estadounidense FDA autorizó este año el primer CAR-T dirigido al antígeno de maduración de linfocitos B (BCMA) para tratar pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario tras cuatro o más líneas de tratamiento previas: idecabtagene vicleucel (ide-cel). Hace unos días en la reunión de la ASH, el estudio Cartitude-1 en fase Ib/2, que evalúa eficacia y seguridad de ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) frente al antígeno de maduración de las células B (BCMA), muestra que los pacientes que reciben este tratamiento presentan respuestas profundas y duraderas, con una tasa de respuesta global del 98%.
María Victoria Mateos, hematóloga del Complejo Hospitalario de Salamanca, apunta a este medio que la irrupción de la terapia de linfocitos T con CAR va a cambiar “de manera importante” el manejo de la enfermedad, pues los datos que se están conociendo ahora “en pacientes en fases avanzadas, cuando no hay ninguna opción de tratamiento, indican que la gran mayoría de los pacientes responden, y más del 80% con respuesta completa”.
Mateos, que será la próxima presidenta de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH), aporta otro dato ilustrativo del estudio Cartitude-1: “A los dos años, más del 60% de los pacientes mantienen la respuesta. Es algo que nunca habíamos visto con tratamientos nuevos en el mieloma múltiple. Estos datos nos indican claramente que hay que iniciar la investigación clínica –ya se está haciendo, de hecho- en fases más precoces”.
La especialista recuerda que el momento donde se ha evaluado a cilta-cel no dispone de tratamientos específicos (lo habitual es recurrir a fármacos utilizados previamente) y la duración de la respuesta no supera los cuatro meses.
Toxicidades
Sobre el perfil de toxicidad, Mateos afirma que “sabemos que es un tratamiento diferente a los que usamos, por ello ahora estamos con un proceso de aprendizaje importante. Prácticamente todos los pacientes tendrán síndrome de liberación de citocinas, pero contamos con que ocurra y recurrimos tratamientos para manejarlo lo antes posible, así que no llega a ser un problema importante”.
Con respecto a la neurotoxicidad, reconoce que es menos frecuente y se controla bien. “Hace un año se reportaron algunos casos de pacientes tratados con cilta-cel que presentaron de manera tardía alteraciones del movimiento de tipo parkinsoniano”, expone sobre un hecho que se ha estudiado exhaustivamente para llegar a la conclusión de que lo que predisponía a este efecto adversa era “la alta carga tumoral antes de recibir la CAR-T antiBCMA y presentar un síndrome de liberación de citocinas más grave”. Las estrategias adoptadas para mitigarlo, indica Mateos, han permitido que “en los 200 pacientes adicionales tratados no se hayan presentado estas alteraciones neurológicas”.
En el caso de la terapia CAR-T frente a CD19 -fármacos sobre los que existe más experiencia que los empleados frente a BCMA-, los estudios confirman el perfil de seguridad conocido de los tres constructos utilizados. Sureda añade que “en seguimientos a largo plazo no parece que surjan toxicidades distintas”. La especialista apunta que además “se está trabajando en disminuir los efectos adversos, en especial los neurológicos, con el empleo más temprano de corticoides –la estrategia terapéutica de primera línea- o con la adición de nuevos fármacos”.
¿Y después de las CAR-T?
La hematóloga del Instituto Catalán de Oncología también alude a los datos aportados en vida real sobre la terapia CAR-T en linfoma por diferentes grupos estadounidense y europeos. De ahí se desprenden “potenciales factores pronósticos que impactan en los resultados y la toxicidad de la terapia”.
Las opciones terapéuticas en los pacientes que recaen tras la terapia avanzada es también objeto de investigación, un campo a desarrollar del que se ha aportado alguna pista en el congreso. “Las opciones terapéuticas en esos pacientes son múltiples y variadas: desde la radioterapia, sobre todo en pacientes con recaídas localizadas, al uso de nuevos fármacos. Pero los datos que tenemos aún son muy preliminares”.
Los resultados de los constructos actuales podrían mejorar con los desarrollos, tanto académicos como de la industria farmacéutica, que están en marcha. Algunos ejemplos de ello son una plataforma que parece reducir en un día el tiempo de cultivo de los linfocitos en el laboratorio y aumentar su potencia para alcanzar antes la respuesta, y una estrategia por la que se cultivan las células CAR-T dirigidas a CD19 con las citocinas IL-15 e IL-17 para así refinar el producto y mejorar la persistencia del tratamiento in vivo.
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