Los avances en el tratamiento del cáncer son evidentes, de la mano del manejo multidisciplinar, las nuevas líneas de investigación, los conocimientos moleculares, el papel de la inmunoterapia y la biopsia líquida, los avances en terapias agnósticas y los avances en terapia génica.
Para analizar en profundidad la actualidad y avances en este campo, Diario Médico ha celebrado un encuentro en el que han participado Mariano Provencio, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Puerta de Hierro, de Madrid, y presidente del Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GEPC); Estefanía Linares, adjunta de Urología del Hospital Universitario La Paz, de Madrid; Jesús García-Foncillas, jefe del departamento de Oncología de la Fundación Jiménez Díaz, de Madrid, y director del Instituto Oncológico Oncohealth del citado centro, y Enrique Grande, jefe de Oncología Médica de la Fundación MD Anderson Cancer Center en Madrid.
Los especialistas comenzaron analizando sus respectivas áreas. Así, Estefanía Linares, recordó que en cáncer de próstata se ha producido “una revolución en los últimos cinco años. A pesar de ser un tumor hormonodependiente, la aparición de nuevos fármacos nos está haciendo modificar cómo seleccionamos a los pacientes”.
En su opinión, el futuro pasa “por intensificar desde el inicio el tratamiento del cáncer de próstata metastásico, la terapia dirigida por la imagen -gracias a la teragnóstica- y, probablemente, por la selección de tratamientos, en pacientes muy concretos, con el empleo de inhibidores del PARP en fases más avanzadas de la enfermedad”.
Respecto a la multidisciplinariedad, Linares destacó que, a día de hoy, “ésta debe ser una realidad en todos los servicios de Urología”.
En cuanto al cáncer de pulmón, Mariano Provencio destacó que se trata de uno de los tumores donde más se ha progresado en la identificación de biomarcadores y en nuevos fármacos, como la inmunoterapia. “Se ha avanzado en fase metastásica, en segundas líneas sucesivas y en primera línea, con grandes progresos en los últimos tres años: hay una auténtica revolución”, afirmó.
Provencio también coincidió en la necesidad de trabajar de manera multidisciplinar. “Cada vez más, vemos que los especialistas nos necesitamos. No podemos estar aislados, porque el oncólogo necesita una biopsia obtenida de un punto concreto, y con suficiente material. También que todos los profesionales sean conscientes de esa necesidad y de la importancia del diagnóstico precoz, el tratamiento rápido, seguimiento…”, enumeró.
Para Jesús García-Foncillas, se está produciendo un cambio de paradigma “en los parámetros moleculares que definen el tratamiento en diferentes tipos de tumores. Quizá la versión más clara de esta aproximación agnóstica la constituyen aspectos como la inestabilidad de microsatélites o la presencia de fusiones en NTRK. Más allá de si estamos ante un cáncer de páncreas, de un angiocarcinoma, un cáncer de colon o un cáncer de pulmón, el hecho de tener una alteración muy concreta y definida unifica estos tumores porque implica una biología distinta, más allá de cuál sea la localización del tumor”.
Además, este especialista afirmó que la aparición de la biopsia líquida “abre una vía que implica que podemos hacer este tipo de estudios con una muestra de sangre periférica en la que ya estamos haciendo secuenciación masiva y en la que estamos evaluando estas alteraciones. Y podemos cuantificar y hacer un seguimiento de esa fracción alélica traslocada o mutada y determinar de forma anticipada qué casos están respondiendo y, también, anticiparnos a los mecanismos de resistencia que van a marcar la presencia de una posible mutación o alteración molecular. Es un escenario en el que la biología molecular toma la batuta para coordinar el planteamiento terapéutico y el seguimiento de la enfermedad”.
“El problema actual de la medicina es la velocidad a la que nos estamos moviendo. Lo importante es la posibilidad de mantener biobancos tanto de tejidos como de muestras de plasma para poder tener seleccionados a esos pacientes, sobre todo en largas supervivencias, como las que puede presentar el cáncer de próstata. Esa información, que probablemente a día de hoy no tiene utilidad, si dentro de dos años existe una biopsia líquida, puede ser entonces de vital importancia, sobre todo en cuanto a tejido”, opinó Linares.
Enrique Grande coincidió con los ponentes, subrayando que la medicina de precisión, aplicada en el día a día, “es clave. Tenemos que seleccionar a los pacientes, ya no sirve tratar a todos los pacientes de la misma manera porque tengan el mismo diagnóstico de una enfermedad concreta. Tenemos que intentar ser selectivos, idealmente a través del perfil molecular que ya se ha comentado”.
Manejo multidisciplinar
Un punto que según Grande también es muy relevante es el del abordaje multidisciplinar. “Siempre ha sido importante, y cada vez lo es más, y adquiere un peso más constante en la vida diaria de los hospitales: hasta ahora, los comités multidisciplinares eran considerados como algo estático desde el punto de vista del paciente, cuyo caso se presentaba ante el comité, que tomaba una decisión al respecto y no se volvía a comentar el caso. Ahora, con las nuevas alternativas, el concepto de comité multidisciplinar es algo dinámico que, en función de la respuesta y la evolución de la enfermedad, puede volver a analizar el caso de un paciente y tomar decisiones contrarias a las que se adoptaron la primera vez. Este cambio en los comités nos tiene que hacer a todos más flexibles y modificar nuestra actitud. Y, desde luego, trabajar de una manera conjunta más cercana a lo que ya hacíamos antes”, subrayó.
García-Foncillas destacó los múltiples nichos que permiten identificar dianas específicas y alteraciones moleculares concretas, “con buenas estrategias terapéuticas en las que el beneficio es muy importante. Estas alteraciones están presentes en otras entidades oncológicas y, cuando somos capaces de identificar esa alteración en la reparación homóloga, la posibilidad de plantear un tratamiento concreto marca un punto diferencial respecto a todo lo anterior que se puede plantear como tratamiento estándar. Son pequeños nichos a efectos de frecuencia, pero grandes nichos a efectos de beneficio terapéutico”.
En 2020, García-Foncillas publicó el índice de modulación del crecimiento, que mide el beneficio que aporta una terapia dirigida en comparación con la alternativa previa. “Lo hicimos con un inhibidor TRK frente a las líneas previas, y la mediana de beneficio es de seis veces más con la terapia dirigida. Esto implica que, antes de tomar una decisión ante un tumor concreto, debe llevarse a cabo un panel molecular e intentar extraer, por todos los medios, las posibles alteraciones genéticas conductoras que determinan un cambio en la biología del tumor. Y que, detrás de ese cambio, una acción terapéutica se traduce en un beneficio radicalmente mayor que el que pueda aportar el mejor tratamiento estándar para esa situación”, reiteró.
Paneles moleculares amplios
Un aspecto que no debe olvidarse, según Grande, es que hay que contar con la frustración cuando se manejan los paneles moleculares. “Cuando se ofrece a un paciente un panel tenemos que intentar que ese panel sea positivo, y encontrar una alteración molecular. Por eso debemos intentar ofrecer los paneles más amplios que sea posible”.
El manejo de las toxicidades es uno de los aspectos clave. El motivo, en su opinión, es que algún tipo de toxicidad se puede confundir con progresión tumoral e, incluso, poner la vida del paciente en riesgo o no frenar su tratamiento por miedo. “Hay que acostumbrarse a las toxicidades, y los oncólogos deben formarse en ellas. No son muy importantes, pero pueden aparecer”, recordó.
“La inmunoterapia ha llegado para quedarse y, en varios tumores, la combinación con quimioterapia ofrece un aumento del beneficio. La combinación con terapias biológicas dirigidas abre una puerta que multiplica el beneficio, como en el hepatocarcinoma en primera línea. Estamos aprendiendo desde el estudio de precisión pormenorizado sobre qué tumores concretos y qué situaciones pueden beneficiarse más con la menor toxicidad posible en cada paciente y saber anticiparse”, recordó García-Foncillas.
Los avances en terapias agnósticas también centraron parte del debate. Para Grande, “son ya una realidad en el cáncer de tiroides, con el radioyodo como el mejor ejemplo, ya que cura potencialmente al 90% de pacientes. El teragnóstico va más allá e impulsa la transversalidad de la oncología: a nivel molecular, tenemos distintos orígenes tumorales que comparten una misma alteración molecular que sería una diana potencial, con independencia del tumor de origen. Esta terapia agnóstica es el futuro, y en eso se basan esos paneles moleculares, que deben ser lo más extensos que sea posible”.
Requisitos para la aprobación
En pulmón, un 0,24% de pacientes tiene fusión de NTRK. “Puede parecer un porcentaje muy pequeño, pero cuando se multiplica por los 24.000 pacientes al año en España, es un número considerable. Y lo mismo pasa con otras fusiones, que tienen un tratamiento adecuado, con respuestas que no se obtenían con un tratamiento previo. Lo fundamental es admitir que no se pueden exigir las mismas características al diseño y la aprobación de estos fármacos porque, con el porcentaje de pacientes existente, es imposible hacer un estudio aleatorizado. Es éticamente inadmisible que los pacientes no tengan acceso a los fármacos una vez que se ha demostrado su efectividad”, subrayó Provencio.
García-Foncillas añadió que debe pensarse en la terapia agnóstica “en cualquier tumor en situación metastásica. Y pensarlo al inicio del contexto metastásico y no cuando el paciente lleva varias líneas y su estado general se está deteriorando”. Otro aspecto que consideró fundamental es que la terapia dirigida “siempre aporta más beneficio que la terapia estándar, aunque sea el mejor tratamiento estándar. La razón es biológica: incidimos en el factor molecular, que es elemento conductor de la biología del tumor”. Además, indicó que en la reevaluación de los pacientes, debe considerarse la opción, en caso de progresión, de realizar una rebiopsia y evaluar la causa de esa progresión. “Y no olvidemos que esta aproximación debe estar en un contexto de multidisciplinariedad, con un comité molecular de tumores con todos los elementos que aporten valor. La terapia agnóstica es lo que debe ser la oncología de presente y de futuro”, resumió.
Por último, se abordó la actualidad de la terapia con CAR-T. “Es ya una realidad en pacientes con linfomas difusos que han progresado o que son candidatos a trasplante. Es un ámbito de futuro, con investigaciones en marcha en pulmón con terapia intralesional”, apuntó Provencio.
Grande quiso rebajar las expectativas en tumores sólidos. “Ha cambiado la práctica diaria en hematología pero va a costar en más en tumores sólidos. El motivo es que tenemos grandes fármacos dirigidos y que la logística que acarrean todas estas nuevas técnicas requieren tiempo para tratar a los pacientes, sobre todo pacientes metastásicos refractarios a tratamientos previos, que es donde se están centrando en desarrollar estos fármacos. Y el tiempo no es algo que les sobre a estos pacientes”.
Para García-Foncillas, el punto de inflexión lo marcan las vacunas de RNA, con una tecnología que se está llevando al cáncer. “De alguna forma, es un tipo de terapia génica y ya tenemos ensayos clínicos con secuencias de RNA que están permitiendo incrementar la capacidad inmunogénica en melanoma y en cáncer epidermoide de cabeza y cuello. Son pacientes multitratados, y los resultados en fase I muestran respuesta parcial duradera. Otro abordaje es la inmunoterapia celular. En resumen, están irrumpiendo en oncología algunas metodologías de la terapia génica y, al mismo tiempo, se comienza la ingenierización de los linfocitos, que nos abren puertas para dar un paso más, en combinación con las terapias disponibles de inmunoncología. Es un momento importante de desarrollo, pero hay que recordar que el tumor hematológico no tiene que ver con el sólido”, concluyó.
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