El desarrollo de alternativas terapéuticas para el ictus isquémico basadas en la neuroprotección ha sufrido múltiples fracasos en las últimas décadas, incluso entre compuestos que habían mostrado efectividad en ensayos preclínicos con animales pero que finalmente han caído, pese a haber alcanzado en algunos casos la fase III. Una explicación es el escaso margen temporal de actuación en esa fase aguda, pero la tendencia a ampliar la ventana temporal hasta las primeras 24 horas posteriores al ictus para la realización de una trombectomía mecánica vuelve a poner en valor la importancia que la neuroprotección tras este procedimiento podría tener en el manejo de estos pacientes.
Esa es precisamente la oportunidad que está explorando la biotecnológica española AptaTargets con su neruoprotector ApTOLL, un aptámero basado en el bloqueo de la activación de TLR4 cuya eventual llegada al mercado constituiría, por tanto, un hito tanto para el manejo de la enfermedad, como para los fundadores e inversores de la compañía española, los pacientes y los clínicos que participan en los ensayos, y que están “muy ilusionados con la alternativa terapéutica que representa”, asegura David Segarra, cofundador junto con María Eugenia Zarabozo de AptaTargets.
Y aún puede haber más hitos en torno a ApTOLL si su actividad antiinflamatoria se demuestra también en desarrollos posteriores para otras indicaciones, como el infarto de miocardio o la covid-19. La empresa prevé avanzar en estos terrenos, y cuenta ya para ello con el visto bueno de la Aemps y el feedback de reputados investigadores, aunque la inversión de la que dispone en la actualidad tiene como objetivo el desarrollo de la molécula en esa primera indicación de ictus isquémico, es decir, el más frecuente, que supone el 80% de los casos de ictus. Los tratamientos actuales en estos casos se basan en la recanalización de las arterias obstruidas mediante trombolíticos o, más recientemente, con terapia endovascular o trombectomía mecánica.
Las moléculas de ADN monocatenario como el aptámero son relativamente desconocidas, según explica Segarra, y el de AptaTargets “es el único fármaco en desarrollo para el tratamiento del ictus que bloquea la activación de TLR4, un receptor que se expresa en la membrana de las células del sistema inmunitario, como microglía, neutrófilos, macrófagos y linfocitos”. La activación de TLR4 inicia la cascada inflamatoria que conduce a la muerte de neuronas y al empeoramiento de la lesión cerebral. Por tanto, al actuar como antagonista de TLR4, ApTOLL modula la respuesta inmune no deseada, previniendo la cascada inflamatoria que ocurre en las primeras horas tras el inicio del ictus. Así, aplicado después de sufrir un ictus y en combinación con tratamiento endovascular, el compuesto puede frenar el crecimiento de la lesión cerebral incluso antes de lograr la recanalización de la arteria afectada. De este modo aumentan las probabilidades de recuperación neurológica. Otra ventaja del compuesto es que, "por tratarse de una molécula de ADN con una vida media en el organismo muy corta, de unas 9 horas, es ideal para el efecto que buscamos, ya que no queremos que los pacientes permanezcan varios días con este efecto inmunosupresor, frente a otras moléculas basadas en anticuerpos monoclonales, cuyos efectos en el organismo duran semanas", dice Segarra.
Desarrollo clínico
Para confirmar esta hipótesis, la compañía dispone de la inversión procedente de los propios fundadores, fondos de capital-riesgo y business angels, además de financiación pública, para la realización del estudio April, cuya fase clínica comenzó en 2019 y que terminó la fase Ia en el Hospital de La Princesa (Madrid) justo en los comienzos de la pandemia por covid. "En esta fase se estudiaron dosis ascendentes del fármaco en 46 voluntarios sanos y no se detectó ningún efecto adverso relevante, confirmando el buen perfil de seguridad observado en los estudios preclínicos".
AptaTargets ha cerrado ya la participación del quinto centro para la fase Ib, en la que se reclutarán 32 pacientes en los hospitales Vall d´Hebron y Bellvitge (Barcelona), Can Ruti/Germans Trias i Pujol (Badalona), La Princesa y Virgen del Rocío (Sevilla). En concreto, los posibles participantes en el ensayo en marcha, según los criterios de inclusión definidos en él, son pacientes candidatos a trombectomía mecánica. “El objetivo es confirmar la relación entre neuroprotección y recanalización de las arterias que ya hemos visto en animales”. La previsión es completar esta etapa en el primer trimestre de 2021 e iniciar después la fase IIa, que ampliará el estudio a un mayor número de pacientes (hasta 150), incluyendo hasta 20 centros más en España, Francia, Portugal y Alemania. Los resultados finales se esperan para el segundo trimestre de 2022.
Siguientes pasos
“Después, el paso más lógico y probable es que si tiene éxito y observamos el efecto biológico neuroprotector del producto que esperamos, buscaremos acuerdos de licencia –globales o por territorios- con una o varias grandes farmacéuticas. También estamos abiertos a acuerdos de codesarrollo para explorar otras posibles indicaciones del compuesto, como el infarto agudo de miocardio, el ictus hemorrágico, la sepsis o la covid-19. Se trataría de profundizar en el estudio de la actividad que tienen los antagonistas TLR4 y otros aptámeros”. En cualquier caso, la compañía ha planteado nuevas patentes para otras indicaciones de la molécula -incluida la de covid-, ha presentado resultados preclínicos a la Aemps y recabado la opinión de “expertos reconocidos, que nos animan a explorarlo en otros terrenos”, y se plantea la posibilidad de “hacer al menos un estudio exploratorio con un pequeño grupo de pacientes”. No obstante, todo esto implicaría una transformación en la movilización de recursos para una pequeña compañía biotecnológica como AptaTargets.
Andadura empresarial
AptaTargets nació en 2014, cuando Segarra y Zarabozo licenciaron unos aptámeros específicos desarrollados en 2010 por Aptus Biotech -su predecesora- en colaboración con el Hospital Ramón y Cajal y la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense, ambos de Madrid. Posteriormente, Caixa Capital Risc e Inveready Asset Management, fondos de capital riesgo especializados en biotecnología, completaron una ronda de financiación en la compañía de 2,7 millones de euros en 2017. En junio de 2019, la biotecnológica inició el citado primer ensayo clínico en voluntarios sanos que se completó en marzo de 2020. El recorrido llevado a cabo hasta ahora de este proyecto demuestra, según Segarra, la importancia que, junto a la apuesta por la investigación, tiene la creación de empresas; "el mundo de la investigación, por sí solo, no tiene capacidad para el desarrollo de nuevos medicamentos", concluye.
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