El Grupo Geicam de Investigación en Cáncer de Mama acaba de anunciar la puesta en marcha del ensayo clínico fase III Alphabet, una investigación internacional impulsada y liderada por esta entidad cuyo objetivo es evaluar una opción terapéutica que evite la quimioterapia en cáncer de mama metastásico HER2+ y mutación del gen PI3K. Aproximadamente el 20% de los tumores de mama son HER2+, de los cuales alrededor de un tercio presenta una alteración en este gen.
Miguel Martín, presidente de Geicam, indica a DM que el tumor HER2+ dispone, en general de buenas opciones y eficaces opciones terapéuticas. Pero, hay un subgrupo de pacientes que, de forma un tanto inexplicable, presentan peor pronóstico y responden peor al tratamiento.
"Estudios moleculares han sugerido que ello se debe a una mutación añadida en tumor, la PI3K, por lo que se necesitan respuestas como las que plantea el Alphabet: ¿inhibir PI3K con la molécula alpelisib, un inhibidor y degradador específico de PI3K alfa, junto con la terapia anti-HER2, consigue revertir esta resistencia? El estudio está basado en una información preclínica que, si se demuestra en este estudio clínico, puede ser de suma utilidad. No obstante, los primeros resultados no se obtendrán hasta, aproximadamente, dos años”, calcula el oncólogo, responsable además de Oncología Médica del Hospital Gregorio Marañón, de Madrid.
Investigaciones previas han puesto de manifiesto que las mutaciones de PI3K confieren una resistencia adicional a tratamientos en general y a las terapias anti-HER2 en particular, caso del del anticuerpo monoclonal trastuzumab, utilizado como tratamiento estándar para pacientes con sobreexpresión de HER2.
Comparar las potencias terapéuticas
El trabajo clínico diseñado comparará la combinación de alpelisib y una terapia antiHER2 (alpelisib más trastuzumab) con el tratamiento estándar (trastuzumab más quimioterapia) sin alpelisib y se valorara cuál de los esquemas es más potente en términos de prolongación de la supervivencia libre de progresión, uno de los aspectos más relevantes que pretende concretar con este ensayo.
La hipótesis inicial es que es resultaría más ventajosa la estrategia con alpelisib, lo que “supondría ofrecer una opción más al subgrupo de mujeres con este pronóstico”, explica el oncólogo.
En el desarrollo del Alphabet, liderado por Geicam, participarán 110 hospitales de España, Italia, Austria, Suiza, Francia y Holanda y dispone de un protocolo común para la colaboración de los grupos académicos IBCSG (International Breast Cancer Study Group) y BIG (Breast International Group), con el apoyo de Novartis Pharma AG.
España aporta 55 de los 110 centros internacionales que van a participar en el ensayo, que contará con 300 pacientes.
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Según Martín, además de ofrecer nuevas oportunidades para el subgrupo de mujeres con este tipo de tumor, no hay que olvidar que la investigación se lleva a cabo en cáncer metastásico, por lo que, “si funcionara bien en este estadio, se podría trasladar a la etapa precoz donde existe un número de mujeres que no logra la remisión completa. Se sabe que muchas de ellas tienen mutación de PI3K, con lo cual, los resultados podrían aplicarse a pacientes con enfermedad temprana”.
El nuevo ensayo, de diseño novedoso y relevante porque deviene de una propuesta académica, se centrará en el comportamiento de alpelisib, un inhibidor y degradador específico de PI3K alfa que “ya ha demostrado su eficacia en combinación con fulvestrant en pacientes con enfermedad metastásica con receptores hormonales positivos y HER2 negativo (RH+/HER2-) con mutación de PIK3.
Por estos datos, resulta razonable estudiarlo en combinación con trastuzumab en pacientes con cáncer de mama HER2+ y con mutación en dicho gen”, señala a este periódico el coordinador médico del estudio, Alejandro Pérez-Fidalgo, del Servicio de Oncología y Hematología del Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico de Valencia (Incliva) y miembro de Geicam.
Menos toxicidad, misma eficacia
Los objetivos principales de este estudio son determinar, por separado, en dos cohortes de pacientes con cáncer de mama avanzado HER2+ con mutación del gen PIK3CA (aquellas con RH+ y RH-), si el inhibidor de PI3K alpelisib + trastuzumab (± fulvestrant respectivamente) posee una eficacia superior a la combinación de trastuzumab + quimioterapia estándar, determinada por la prolongación de la supervivencia libre de progresión.
“Si la utilización de esta doble terapia dirigida (alpelisib más trastuzumab) resultara superior a quimioterapia más trastuzumab, se abriría el camino a evitar los efectos secundarios de la toxicidad de la quimioterapia a los pacientes cuyos tumores generan resistencia a los anti-HER2 por presentar una mutación de PIK3CA, y con ello tendrían una mejor calidad de vida”, considera Pérez-Fidalgo, que coordinará el Alphabet junto a Carmen Criscitiello, investigadora del Instituto Europeo de Oncología de Milán (Italia) y Philippe Bedard, del Princess Margaret Cancer Centre de Toronto.
Pérez-Fidalgo, considera que si los datos del estudio son positivos, el abordaje supondría “una nueva terapia de precisión”, con la ventaja añadida de que trastuzumab puede administrarse de manera subcutánea y alpelisib de forma oral, evitando los efectos secundarios de la quimioterapia. “Atractivo es, desde luego. Pero, el estudio es también exigente y es necesario demostrar todos los aspectos que en él se incluyen”.
Recuerda además que cada vez más son los ensayos de desescalada de quimioterapia y, en este caso concreto, “podría ser un verdadero hito, ya que es especialmente importante desescalar la quimioterapia en paciente politratada”. En cualquier caso, insiste en que se han diseñado diferentes estrategias para garantizar que “la combinación es tolerable, segura y eficaz, ya que alpelisib, como todos los fármacos, no está exento de efectos secundarios que, no obstante, parecen ser más tolerables que los de la quimioterapia”.
Biopsia líquida para buscar mutaciones
Esta investigación –que el pasado mes de octubre incluyó a la primera paciente randomizada-, contempla también un análisis exploratorio que se alza como otro beneficio añadido, cuyo objetivo es concretar si el análisis en suero mediante biopsia líquida es una herramienta eficaz –un subrogado de la biopsia-, para la identificación y posterior monitorización de las mutaciones de PIK3CA.
“Creemos que la mutaciones de PI3K son bastante constantes en el tiempo. Si demostramos que es fiable y reproducible en suero ganaríamos en dinamismo y evitaríamos los riesgos que conllevan las biopsias invasivas de tejido”.
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