Casi nunca sucede que un paciente protagonice un congreso médico. Pero es que tampoco es habitual vivir el descubrimiento de un tratamiento totalmente nuevo, que ha transformado el curso natural de enfermedades en muchos casos incurables. Esto es lo que ha ocurrido con la terapia con células CAR-T (linfocitos T modificados para que expresen un receptor de antígeno quimérico). La infusión de estos linfocitos es hoy un exponente de las terapias avanzadas y de la medicina de precisión. El rostro de esta estrategia personalizada bien podría ser el del portorriqueño Dimas Padilla, uno de los pacientes reclutados para el ensayo con el que se demuestra supervivencia a tres años en el linfoma no Hodgkin metastásico, una malignidad para la que apenas existía esperanza.
Dimas se incorporó al estudio ZUMA-1, cuyos últimos resultados se han presentado de forma destacada en el congreso de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) celebrado recientemente en Orlando (EE.UU.), y al que Diario Médico ha asistido invitado por la compañía Gilead.
Este paciente fue diagnosticado de linfoma no Hodgkin en fase IV a los 37 años, con metástasis en tórax, abdomen, hígado y bazo. “Tras muchos tratamientos con quimioterapia durante siete años y fallar diferentes trasplantes, estaba peleando por mi vida. Me hablaron entonces del tratamiento con células CAR-T. Conocí al doctor Frederick Locke y fui el último paciente que reclutó del primer grupo experimental de 24 enfermos en el ensayo clínico. A los tres días de la primera infusión, mi cuerpo empezó a responder. Llevo tres años en remisión”, detalla a DM. De este primer grupo de pacientes, 15 respondieron bien y 12 de ellos tuvieron una respuesta completa. Esos resultados propiciaron la aprobación del axicabtagene ciloleucel de células CAR-T por parte de la agencia reguladora estadounidense FDA.
Los efectos adversos fueron uno de los motivos de mayor preocupación. Como recuerda Dimas, “los médicos me lo advirtieron y sabía que tendría efectos secundarios. Entre otros, tuve fiebre de más de 40 ºC, náuseas y temblores. Aparecieron el segundo día después de la infusión, perdí el conocimiento y acabé en cuidados intensivos. Pero el tratamiento comenzó a funcionar el tercer día y empecé a sentirme mejor a partir del octavo día. En un mes, estaba en casa”.
Dimas Padilla, paciente: “No se me olvidará el día que me curé,
porque vivía en la incertidumbre”
Otro efecto secundario de especial relevancia fue la pérdida de memoria, aunque la reversión fue rápida. “No me acordaba ni de mi nombre, tuve que volver a aprender a escribir, se me había olvidado. Y Johanna, mi esposa, me traía rompecabezas infantiles de colores para activar mi cerebro”, explica. Para lograr la recuperación, Dimas recalca que fue fundamental realizar su rutina de ejercicios –cuando era posible– y nutrirse e hidratarse bien, así como ejercitarse en la piscina y tomar el sol. A los seis meses de la infusión, comenzó a llevar una vida totalmente normal.
“La respuesta al tratamiento de CAR-T fue muy rápida, en dos días”, relata Johanna, la esposa de Dimas. “Cuando le llevamos al hospital, los tumores del cuello eran tan grandes que no le dejaban respirar, se ahogaba. Yo me quedaba despierta toda la noche mirándolo y, cuando se ahogaba, le despertaba para que respirara. La enfermedad era muy agresiva, estaba todo hinchado y su cuerpo cambiaba. Pero, tras la primera infusión, los tumores desaparecieron al día siguiente y podía respirar solo. Tras el primer escáner, al mes, no había rastro. Pero el doctor Locke quería estar seguro y repetimos al tercer mes, a los seis meses y al año. Y entonces sí que lo celebramos”. El seguimiento, a partir de ahora, consiste en revisiones anuales con análisis de sangre, PET y tomografía computarizada.
“No se me olvidará el día que me curé, porque vivíamos en la incertidumbre, como si camináramos sobre cascaritas de huevo. Mi oncólogo, el doctor Locke, me citó, me pidió que nos diéramos un abrazo y me dijo que estaba muy bien. Fue una felicidad para mí, para mi esposa y para él, como médico. Curiosamente, es muy seco y serio y no quería emocionarse. Y lo entiendo, iba dando buenas noticias de tres meses en tres meses y, al cumplir el año, me dijo literalmente que podía irme de la consulta y planear el resto de mi vida”, recuerda emocionado.
Tras el alta, tuvo que tener especial cuidado con gripes y resfriados, por encontrarse el sistema inmune comprometido. Pero, como destaca Johanna, “mis hijas y yo enfermábamos y él no. Así de fuerte se puso su sistema inmune: no ha enfermado en tres años”.
Aprobaciones
Frederick Locke es director del Programa de Terapias Celulares Inmunitarias del Moffitt Cancer Center de Tampa, en Florida. Recuerda que oyó hablar por primera vez de las células CAR-T “en la Universidad de Chicago, donde estaba estudiando Oncología y Hematología. Era un hallazgo innovador de laboratorio y empecé a leer sobre ellas. Pero no me involucré realmente hasta que empecé a trabajar en Moffitt, con los ensayos clínicos multicéntricos de los laboratorios que habían licenciado estos tratamientos. Y por mi formación en inmunología era natural que dirigiera estos ensayos, como el ZUMA-1”.
A este ensayo le ha seguido el ensayo ZUMA-2 con esta terapia avanzada, cuyos datos también se expusieron en el congreso de hematología estadounidense, con resultados que ofrecen buenas perspectivas en el tratamiento del linfoma de células de manto refractario o en recaída.
En opinión de Locke, la aprobación del tratamiento con CAR-T para nuevas indicaciones es inminente. “En nuestro centro hemos realizado alrededor de 100 tratamientos el año pasado y probablemente lleguemos a 180 en 2019. Creo, además, que esos números seguirán creciendo, aunque ha sido preciso contratar más profesionales sanitarios y construir otra unidad, con más camas de hospitalización para poder así tratar a más pacientes”.
Su primer consejo para un hematólogo que nunca haya realizado un tratamiento de este tipo es que, tras revisar la literatura, tengan en cuenta las toxicidades de los pacientes “que están bien descritas. Y no duden en preguntar a compañeros médicos experimentados, si estas aparecen. Pero no hay que olvidar que una de las lecciones principales es que no hay sustituto para la experiencia y el primer paciente con toxicidades puede sorprender. Una vez que se han hecho varios tratamientos, es algo más rutinario. Pero deben reconocerse las toxicidades y debemos apoyarnos entre compañeros si no lo hemos visto antes”.
La comunicación con el paciente es, desde su punto de vista, sencilla. “Puede que haya leído antes sobre el procedimiento, hay mucho material publicado. En cualquier caso, es sencillo explicarle en qué consiste el tratamiento con células CAR-T: tomamos de su sangre las células inmunes y las reprogramamos contra el objetivo, que está en la superficie de las células del linfoma. Y, tras modificarlas, se las infundimos para que eliminen el tumor. Lo mismo sucede con las toxicidades: cuando nos resfriamos o cogemos la gripe, el paciente puede enfermar por la respuesta inmune al virus, con fiebre alta e hipoxia, entre otros síntomas. Ocurre de igual forma con la respuesta a las células CAR-T. Creo que, en general, los pacientes lo entienden bien”.
Frederick Locke, oncohematólogo: “Las toxicidades están bien descritas y hay que saber reconocerlas”
Así lo ven también Dimas y Johanna, para quienes la información a los pacientes y sus cuidadores es vital en todo el proceso de tratamiento. Johanna recomienda a los cuidadores “que se mantengan mentalmente fuertes, porque el paciente ya tiene mucho que afrontar. Y controlar día a día lo que se pueda controlar: en nuestro caso, todo cambió en 48 horas y todo lo que lloré en esos dos días –que fueron los peores de mi vida– no valió para nada y al final, lo malo que pensé que podría ocurrir no pasó”.
A otros pacientes, Dimas recomienda “que no pierdan el enfoque en la meta: que hagan su parte en lo que puedan controlar, que la medicina hará la suya. Tuve miedo en el proceso, sobre todo por pensar que se me iba la vida rápido y no iba a ver más a mis hijas, porque la enfermedad me vino por sorpresa y mi hija menor tenía cuatro meses –todavía le estaba cambiando los pañales– y siete años, la mayor. Tuve días malos, pero no hay que perder la energía. Sabía que estaba en un ensayo clínico y que, si a mí no me funcionaba, al menos los médicos sabrían el porqué y dejaría la enseñanza a los que vienen detrás”.
El estudio al que alude Dimas –el mencionado ZUMA-1– es uno de los que ahora tiene entre manos Locke para explorar las posibilidades clínicas de estas terapias. Ahora tiene entre manos unos cincuenta ensayos diferentes, tanto en cánceres de sangre como en tumores sólidos, usando células del sistema inmune. Para lograrlo, ha sido preciso “mucho trabajo”, reconoce, con el que se ha puesto en marcha un equipo multidisciplinar para afrontar todas las tareas. “Uno de mis objetivos, como médico experto en trasplantes, era trasladar mi experiencia en ese campo y en el de la inmunoterapia a otros expertos en enfermedades tan distintas como leucemia, linfomas o tumores sólidos para que los tratamientos llegaran a los pacientes lo más rápido posible”.
El sistema inmune que ha creado a un “superhéroe”
Dimas Padilla nació en Río Piedras (Puerto Rico) que dejó muy joven para convertirse en jugador de béisbol profesional. Fue elegido en el draft por Los Ángeles Dodgers, teniendo que abandonar su carrera deportiva por una lesión. Durante 20 años trabajó como agente inmobiliario en Orlando. Ahora, busca convertirse en la voz de los pacientes: “Quiero, con mi historia, ayudarles a que se oigan sus voces y que ellos también logren curarse y tener una vida tras ser diagnosticados. Mi primer consejo es que no se den por vencidos, hay esperanza. Hay que confiar en el proceso, porque las CAR-T funcionan. Yo estuve a punto de morir y hoy celebro tres años de remisión completamente saludable, con un muy mal diagnóstico. Y que los médicos sepan que existe y que, a pesar de los efectos secundarios, pueden curarse. Yo entré el último día posible en el estudio y me curé con una única infusión”, destaca.
El impacto de su recuperación también ha sido evidente en sus familiares y amigos. Como describe, “están anonadados, vieron lo mal que estaba y vieron que volvía un mes después del tratamiento a casa, que sigo vivo y que recuperaba mi vida en apenas seis meses. Me dicen que mi historia les ha motivado muchísimo y les ha ayudado en los pequeños problemas de su vida. Creen que soy un superhéroe, con un cambio drástico en el sistema inmune, que ahora reconoce todas las células malignas”.
‘DIANA’, la revista de las terapias avanzadas, cuenta con el patrocinio de Kite, una compañía de Gilead
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