Un equipo de investigación del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y del Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (IIS Princesa), han descifrado, en gran parte, el mecanismo por el cual se incrementa la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en las etapas tempranas de la hipoxia o disminución aguda de oxígeno, una información clave para avanzar en el conocimiento de la fisiología celular y que podría ser usada para futuras terapias para el tratamiento de las distintas patologías en las que la hipoxia está involucrada, como un ictus o un paro cardíaco, según los datos de la investigación que hoy miércoles se publica en Nature.
José Antonio Enríquez, del CNIC, explica a DM que entender cómo las células reconocen la disminución en la disponibilidad de oxígeno puede tener implicaciones en aquellas enfermedades y patologías en las que las que se requiera responder a oscilaciones en la disponibilidad de oxígeno, como la correcta respuesta de la vasoconstricción de la arteria pulmonar, tal y como se observa en el trabajo y del que se desprende que serían varias las patologías que podrían beneficiarse del hallazgo.
“Se está investigando si este papel se puede generalizar a la regulación de la tensión arterial en general. Se sabe también que la eliminación de componentes moleculares del mecanismo descrito (NCLX) agudizan el daño causado por la reoxigenación tras un infarto de miocardio y tenemos evidencias preliminares de que puede intervenir en la intensidad del daño por ictus”.
Sobre la hipotética posibilidad de que el hallazgo pudiera convertirse en una nueva vía de estudio para la hipoxia que origina la Covid-19, Enríquez indica que desconocen en qué medida este mecanismo pudiera estar implicado en la falta de sensibilidad a hipoxia aguda -sin manifestar disnea- en pacientes afectados por la Covid-19. Sin embargo, “es muy interesante investigar si la afección del virus a la función mitocondrial puede causar la insensibilidad a la hipoxia. Se requieren investigaciones adicionales”.
Las implicaciones del hallazgo se estudian en tensión arterial, infarto de miocardio e ictus y son de especial interés actual en la hipoxia silenciosa que origina la Covid-19
En el desarrollo del trabajo han participado, además del grupo del CNIC, liderado por Pablo Hernansanz-Agustín, investigador post-doctoral de este centro, el dirigido por Antonio Martínez Ruiz, del Hospital Santa Cristina en el Instituto de Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (IIS Princesa), además de equipo de investigación de otras instituciones españolas.
Sustancias tóxicas del metabolismo
La mayoría de las células eucariotas dependen del consumo de oxígeno que se produce a través del sistema de fosforilación oxidativa mitocondrial (OXPHOS) para producir energía, explica Enríquez. “Este sistema produce, a partir del oxígeno, especies reactivas de oxígeno (ROS), unas entidades moleculares consideradas hasta hace poco tiempo sustancias tóxicas del metabolismo”.
Sin embargo, en bajas proporciones, estas especies reactivas actúan como señales capaces de impulsar adaptaciones celulares. Así, “en los primeros minutos, tras disminuir las concentraciones de oxígeno, se generan las ROS que ejercen de señalizadores para iniciar la respuesta de adaptación celular a la deficiencia de oxígeno”.
En 2019, el Premio Nobel de Medicina o Fisiología se otorgó a los investigadores que descubrieron el mecanismo por el que se desarrollan respuestas a la hipoxia sostenida en el tiempo, que está mediado por los factores de respuesta a hipoxia (HIF), aunque el mecanismo preciso por el cual se incrementa la producción de ROS en etapas tempranas de la hipoxia sigue siendo desconocido, aunque mejor conocido tras el desarrollo de este nuevo trabajo.
“El sodio (Na++) que entra en las mitocondrias actúa como un segundo mensajero regulando la función de la mitocondria -en concreto de la cadena de transporte electrónico mitocondrial-CTM- causando la producción controlada de ROS”, explica Hernansanz.
Para Martínez, este mecanismo, a través de la producción de ROS, “es fundamental para la adaptación de la circulación sanguínea pulmonar a situaciones de hipoxia mediante la redistribución del flujo de sangre a zonas menos ventiladas, un fenómeno llamado vasoconstricción pulmonar hipóxica. Varios aspectos de esta investigación son claves para la fisiología celular, destacan los investigadores. Primero, la capacidad del sodio mitocondrial de regular la fluidez de membranas celulares, un aspecto desconocido hasta el momento y que podría tener grandes implicaciones en la regulación de multitud de procesos celulares.
Según Enríquez, “la relevancia en este proceso de los supercomplejos mitocondriales, generando estructuras sensibles o insensibles al sodio dentro de la cadena de transporte electrónico mitocondrial permite que la acción del sodio no sea tóxica. También se demuestra que la inhibición del intercambiador mitocondrial de sodio/calcio (NCLX) es suficiente para bloquear esta vía, evitando la adaptación a la hipoxia”.
Aunque este hecho podría ser usado como futura terapia para las distintas patologías en las que la hipoxia está involucrada, el investigador subraya que “puesto que el mecanismo encontrado era desconocido, no se disponen aún de tratamientos específicos que permitan su regulación farmacológica de forma segura para poder ser aplicados hoy en enfermedades”.
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