La mayoría de las infecciones virales respiratorias no suelen dejar secuelas pulmonares en forma de cambios fibróticos en el tejido pulmonar. Sin embargo, tras la epidemia del síndrome agudo respiratorio severo (SARS) en 2003, causado por la infección por el coronavirus SARS-CoV-2, se observó que los pacientes que sobrevivieron desarrollaron diferentes grados de fibrosis pulmonar residual, presentes en pruebas de imagen, como TAC torácica de alta resolución, y confirmado con test de función pulmonar.
Partiendo de estos datos, un estudio multicéntrico español liderado por el Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico de Valencia (Incliva), publicado en Archivos de Bronconeumología, ha revelado que casi la mitad de los pacientes con neumonía moderada o severa causada por la covid-19 presenta alteración de la difusión pulmonar seis meses después del alta hospitalaria y que un 22% de los pacientes más graves pueden presentar cambios fibróticos pulmonares en la tomografía computarizada (TC) y un aumento de los biomarcadores séricos relacionados con la fibrosis pulmonar.
Disnea con ejercicio moderado
La alteración en la difusión pulmonar implica que el oxígeno que hay en el interior de los alvéolos pasa con mayor dificultad al interior de los vasos sanguíneos, para ser transportado a cualquier parte del organismo, lo que da lugar a que muchos pacientes noten disnea, sobre todo a la hora de hacer algún esfuerzo o ejercicio físico moderado.
Siguiendo la experiencia previa, la hipótesis de partida del proyecto fue que alrededor de un tercio de los pacientes que ingresan por neumonía covid-19 podrían presentar, después del alta hospitalaria, alteraciones fibróticas pulmonares.
En esta línea, el investigador principal del proyecto -denominado Cambios en los test de función pulmonar en pacientes con neumonía por SARS-CoV-2-, Jaime Signes-Costa, coordinador del Grupo de Investigación en Enfermedades Respiratorias de Incliva y jefe de Servicio de Neumología del Hospital Clínico de Valencia, señala que el objetivo principal era conocer, de forma precoz, el porcentaje de pacientes que pueden presentar alteraciones funcionales respiratorias a corto y medio plazo tras una neumonía covid-19, así como la severidad de dichos cambios.
Para recopilar información y datos, se ha contado con la participación de los servicios de Neumología de doce hospitales que han atendido a pacientes con neumonía por SARS-CoV-2: hospitales Clínico, General, Doctor Peset y Arnau de Vilanova (Valencia); La Ribera (Alzira); San Juan de Alicante, Vinalopó, General de Castellón, Clínico San Carlos (Madrid); Virgen de la Arrixaca y Hospital de los Arcos del Mar Menor (Murcia) y Virgen del Rocío (Sevilla).
Además, para el estudio se recogieron muestras sanguíneas de los pacientes en los hospitales Clínico, General de Valencia, Virgen de la Arrixaca, los Arcos del Mar Menor y Virgen del Rocío, que fueron analizadas en el biobanco del Incliva.
Marcadores de fibrogénesis
En concreto, se incluyeron en el estudio 481 pacientes adultos ingresados por neumonía por SARS-CoV-2 entre el 1 de mayo y el 31 de julio de 2020, siendo criterios de exclusión “la no aceptación de la firma del consentimiento informado, como es habitual, y los antecedentes de enfermedades intersticiales pulmonares o EPOC”.
Finalmente, ante la situación de pandemia, solo pudieron ser analizados 313 pacientes, a quienes se realizó un seguimiento a los 2 y 6 meses tras el alta hospitalaria que incluían pruebas de función pulmonar, detección de biomarcadores de fibrogénesis en plasma circulante, radiografía de tórax y TAC torácica de alta resolución, para analizar su evolución y relacionar los cambios fibróticos con variables demográficas, clínicas y biológicas.
En función de los resultados, se ha comprobado que algunos de los marcadores de fibrogénesis (MMP1, MMP7 y periostina) y la edad se relacionaron con la severidad del cuadro clínico y con cambios fibróticos en la TAC de tórax.
Los datos indican que "los valores de MMP7, MMP1 y periostina se encontraron elevados en pacientes con enfermedad severa comparados con pacientes con un curso clínico moderado. Además, aquellos pacientes con alteración de la difusión (DLCO% predicho) mostraron unos niveles más elevados MMP7 (11.54[8.96] vs 6.71[4.25], p=0.001), y periostina (1.11[0.07] vs 0.84[0.40], p=0.001)”, explica Signes-Costa.
Por último, los cambios precoces fibróticos en la TAC-AR (alteraciones reticulares, bronquiectasias de tracción y/o bandas fibróticas) se asociaron incluso con mayores valores de MMP7 (13.20[9.20] vs 7.92[6.32], p=0.001), MMP1 (10.40 [8.21] vs 6.97 [8.89], p=0.023), y periostina (1.36[0.93] vs 0.87[0.39], p=0.001).
En un análisis de regresión logística se demostró que MMP7 (OR: 1.07, 95% CI 1.02-1.12, p=0.002), y periostina (OR: 3.49, 95% CI: 1.83-6.68, p=0.001) “permanecieron como factores independientes relacionados con la presencia de cambios fibróticos precoces en la TAC-AR de alta resolución”, subraya el coordinador del proyecto.
Los investigadores han comprobado que los cambios fibróticos pulmonares iniciales son alteraciones muy sutiles (pequeñas cicatrices), visibles en la TAC torácica de alta resolución, con escasa repercusión clínica inicial, aunque no se tiene la seguridad de si esos cambios progresarán o no.
“Lo que hemos podido objetivar hasta ahora es que los pacientes han ido mejorando. En estudios ya publicados sobre datos de imagen al año, cerca de un 22% de los pacientes analizados siguen con lesiones pulmonares en la TAC-AR. Tenemos la impresión de que solo un porcentaje de pacientes quedarán con secuelas, lo que no conocemos es la repercusión funcional a medio y largo plazo que tendrán. En estos momentos es una incógnita”, ha expuesto el experto.
En cualquier caso, las conclusiones del estudio aconsejan la realización de un seguimiento tras el alta hospitalaria de los pacientes ingresados por neumonía causada por covid-19 que incluya, además de la historia clínica y exploración física, unas pruebas funcionales respiratorias junto con radiografía de tórax cuando persisten síntomas como cansancio, fatiga o sensación de falta de aire.
Telómeros y metabolómica
A corto y medio plazo, ha remarcado Signes-Costa, hay dos puntos en la investigación que son interesantes en estos momentos: en primer lugar, sería muy útil conocer otros aspectos -además de los biomarcadores de fibrogénesis-, que pudieran relacionarse con las secuelas funcionales y radiográficas tras la covid-19.
En este sentido estamos trabajando a nivel genético con la longitud de los telómeros y con marcadores pronósticos basados en metabolómica. Seguimos además a los pacientes con secuelas radiográficas por si fuera necesario instaurar algún tipo de tratamiento en un futuro”, señalando que existen diversos ensayos clínicos en estos momentos sobre este tipo de lesiones post-covid-19.
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