Vacuna, no tan fiera como la pintan
Raquel Serrano
En diciembre de 2020, Margaret Keenan, de 90 años, recibía la primera vacuna contra la covid-19, la de Pfizer, en el Hospital Universitario de Coventry, en Reino Unido. Comenzaba el programa de vacunación mundial contra la enfermedad causada por el virus SARS-CoV-2 que ya se ha cobrado miles de vidas y de contagios. Días más tarde, Araceli Rosario Hidalgo, residente en un centro de Guadalajara, se convertía en la primera española que se inmunizaba contra la misma enfermedad y con la misma vacuna.
Se abría así un tiempo de luces en la lucha contra una pandemia mundial. Pero, casi paralelamente, aparecerían también las primeras sombras.
A las alertas sobre constantes mutaciones víricas, algunas de las cuales parecen entrañar mayor transmisibilidad y, por tanto, más posibilidades de mortalidad, se han sumado, las de los efectos adversos de las tan ansiadas vacunas autorizadas por las agencias reguladoras.
Hasta la fecha, las inmunizaciones autorizadas en España y Europa se centran en diversas estrategias biológicas: dos de estas vacunas, la Comirnaty, de las farmacéuticas Pfizer/BioNTech, y la Covid-19 Vaccine Moderna, de Moderna, están fundamentadas en tecnología de ARN mensajero (ARNm) en la que no existen virus vivos implicados ni entrada de material genético en el núcleo celular. Las otras dos, Vaxzevria, de Oxford/AstraZeneca, y Covid-19 Vaccine, de Janssen/Johnson&Johnson, están basadas en un vector vírico (adenovirus de chimpancé y adenovirus 26, respectivamente) recombinante, con genes que codifican la expresión de la glucoproteína S completa de SARS-CoV-2 en superficie y no replicante.
El resto de vacunas, algunas de ellas aprobadas para su uso en diferentes países del mundo, también se basan en adenovirus, como la conocida Sputnik V, desarrollada en el Centro de Investigación Gamaleya, en Rusia, y la de Cansino, mientras que la diseñada por empresas de China, SinoVac, también conocida como CoronaVac, emplean virus inactivados, proteínas recombinantes, como en NovaVax, o ARN mensajero, en el caso de la alemana CureVac.
Las españolas, como en la que aún trabaja el equipo de Luis Enjuanes, del CSIC, está basada en la manipulación genética del propio SARS-CoV-2. La estrategia del equipo de Mariano Esteban, también del CSIC, se basa en el virus empleado para la inmunización contra la viruela.
Trastornos generales como fiebre, malestar general, dolores de cabeza, escalofríos y fatiga, dolores articulares o disminución del apetito, todos síntomas ‘similares a los de la gripe’, se han notificado con las distintas vacunas empleadas, seguidos de los relacionados con el sistema nervioso -mayoritariamente cefaleas, mareos y confusión cerebral- y gastrointestinal -principalmente náuseas y diarrea-, independientemente del grupo de edad o sexo de las personas vacunadas. No obstante, la mayor atención, en los primeros meses de vacunación, se centraba en los casos de anafilaxia producidos por la primeras vacunas disponibles, las de ARNm, cuyos afectados se recuperaron tras recibir el tratamiento correspondiente.
Trombos graves
Según los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) y la FDA estadounidenses, la anafilaxia con las vacunas de Pfizer y Moderna se produce en 2 a 5 casos por millón de dosis administradas, generalmente en personas con antecedentes y en los 30 minutos posteriores a la vacunación.
La llegada de otras nuevas vacunas, diseñadas a partir de adenovirus o vectores virales, pusieron de nuevo en ‘jaque’ a las agencias reguladoras, a las autoridades sanitarias y a la ciudadanía en general, al observarse eventos trombóticos graves y raros tras la administración de las dosis que conllevaron a una pausa en los programas masivos de vacunación mundial y que ya han quedado restablecidos en algunos países como España.
Han sido, precisamente, los efectos adversos hematológicos los que mayor precaución han originado entre las autoridades sanitarias y más incógnitas entre los investigadores.
Incluso la semana pasada, los últimos datos del organismo regulador de medicamentos de la UE señalaban que había habido más de 300 casos en todo el mundo de incidentes raros de coagulación de la sangre combinados con bajos recuentos de plaquetas después del uso de vacunas covid-19 y no sólo con las basadas en adenovirus o vectores virales, sino también con las que emplean ARNm.
Así, el pasado martes se comunicaron 287 incidencias con la vacuna de AstraZeneca, ocho con la Janssen/Johnson&Johnson, 25 para Pfizer/BioNTech y cinco para Moderna, según Peter Arlett, jefe de Análisis de datos de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). No informaba del número de fallecidos, aunque los recuentos nacionales pueden sumar unos 40 tras haberse puesto casi 40 millones de dosis de vacunas de AstraZeneca. Un dato más reciente, del pasado jueves en The Telegraph, indicaba que en el Reino Unido se habían relacionado 32 fallecidos con los 34 millones de vacunados con una o dos dosis.
Pero, ¿qué tipo de efectos secundarios se han reportado y qué puede estar en el origen de los mismos? En lo que se refiere al ámbito hematológico, Thomas Oxley, neurólogo intervencionista y experto en accidentes cerebrovasculares en el Hospital Mount Sinai, de Nueva York (Estados Unidos), se refiere a las alteraciones de coagulación, observadas principalmente con las vacunas que emplean adenovirus, como a una "enfermedad bastante rara y una manifestación inusual y anormal de coagulación de la sangre, pero muy grave", aludiendo a la aparición tardía de trombosis de senos venosos cerebrales o trombosis cerebral (TSVC), en abdomen (trombosis de venas esplácnicas) y trombosis arterial, y que se han ido registrando en numerosos estudios científicos que, no obstante, inciden en el mayor riesgo de trombos si se sufre covid-19 en comparación con la vacuna.
Con la llegada de vacunas de adenovirus, como la de AstraZeneca, se empezaron a registrar graves, aunque raros, eventos trombóticos
Uno de los más recientes trabajos prepublicados este mes de abril, de la Universidad de Oxford, sobre más de 500.000 pacientes con covid-19, ha calculado que la trombosis venosa cerebral habría ocurrido en 39 casos por millón de personas contagiadas. En cambio, se produce en aproximadamente 5 por millón de personas después de una primera dosis de la vacuna AstraZeneca/Oxford, y en 4 por millón de personas que recibieron las vacunas Pfizer/BioNTech o Moderna. Es decir, en comparación con las vacunas de ARNm, el riesgo de TVC en pacientes con covid-19 es diez veces mayor. Frente a la vacuna de Oxford, el riesgo de TVC en covid-19 es ocho veces más elevado.
Un patrón similar se observa en la trombosis venosa portal (PVT), que se produjo en 436,4 por millón de personas con covid-19, frente a 4,9 por millón para el grupo de vacunas de ARNm y 1,6 por millón para los que recibieron la vacuna de Oxford.
Similares datos reflejan los trabajos llevados a cabo en diversas universidades inglesas, publicados este mes en The New England Journal of Medicine, que analizan 23 pacientes que presentaron trombosis y trombocitopenia de 6 a 24 días después de recibir la primera dosis de la vacuna Vaxzevria, de Oxford-AstraZeneca. Sin condiciones médicas protrombóticas previas, 22 pacientes presentaron trombocitopenia aguda y trombosis, principalmente trombosis venosa cerebral, y 1 paciente trombocitopenia aislada y un fenotipo hemorrágico. Las pruebas de anticuerpos con el factor plaquetario 4 (PF4) dieron positivo en 21 pacientes, negativo en un paciente y equívoco en otro paciente.
La hipótesis del origen
En un editorial que acompaña a la misma publicación se alude a que, hasta el 9 de abril, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) había registrado, al menos, 169 posibles casos de trombosis venosa cerebral y 53 posibles casos de trombosis venosa esplénica entre 34 millones de receptores de la vacuna Vaxzevria, y 35 posibles casos de trombosis del sistema nervioso central entre 54 millones de beneficiarios de la vacuna de Johnson& Johnson/Janssen, y 5 posibles casos de trombosis venosa cerebral entre 4 millones de receptores de la vacuna Moderna.
No se notificaron casos con la vacuna Pfizer-BioNTech, aunque, según Marie Scully, del Colegio Universitario de Londres, y directora del estudio, “no todos estos informes han sido objeto de una rigurosa revisión central y estas cifras pueden subestimarse, ya que la presentación de informes es voluntaria”.
Otros análisis hablan de 252 casos de trombosis en Europa: uno por cada 100.000 vacunados, mientras que otro del pasado 7 de abril de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) indica que hubo 35 casos de trombos sanguíneos graves con la vacuna de Pfizer/BioNTech entre 54 millones de dosis administradas en el mundo; cinco casos con la vacuna Moderna entre 4 millones de europeos dosificados; y 6 casos de coágulos sanguíneos con recuentos bajos de plaquetas entre 6,8 millones de dosis con la vacuna de Johnson&Johnson.
Teniendo como referente estos datos, la comunidad científica empieza a apuntar como causa de las alteraciones a un síndrome de trombocitopenia trombótica inmune inducido por la vacunación.
Las primeras evidencias sobre el posible mecanismo de origen de estos graves adversos hematológicos, asociados mayoritariamente a las vacunas desarrolladas con adenovirus, aparecieron en dos estudios publicados este mes en The New England Journal of Medicine, en los que investigadores alemanes y noruegos detallan esta rara respuesta inmune que parece apuntar a una proteína en la superficie de plaquetas, componentes sanguíneos que ayudan en la formación de coágulos, y que refuerza las sospechas de la EMA.
Los pacientes examinados por investigadores del Instituto de Inmunología y Transfusiones de la Universidad de Greifswald, de Alemania, coordinados por Andreas Greinacher, desarrollaron una afección grave de coagulación.
“Los receptores de las vacunas de adenovirus que experimentaron la rara condición de coagulación fueron diagnosticados con trombosis sinusal venosa cerebral, que implica la formación de coágulos dentro de vasos sanguíneos grandes en el cerebro y que se acompañó de caída en los niveles de plaquetas”, indican en sus conclusiones.
Según Ramón Lecumberri, vocal de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) y experto en trombosis, los efectos más descritos son “trombosis asociadas a trombocitopenia y pueden acontecer en cualquier localización, aunque hay un cierto predominio de la localización en senos venosos cerebrales y venas abdominales”.
El mecanismo intermedio, descrito por los investigadores alemanes, es la generación de unos autoanticuerpos frente al factor plaquetario 4 (FP4), que es una proteína de la superficie de las plaquetas. “Las hipótesis se dirigen a que algún componente del adenovirus podría unirse al FP4. De esta forma, esa unión del adenovirus o de algunos de sus componentes a la proteína son reconocidos por el sistema inmunológico de algunas personas como extraña, lo que generaría esos autoanticuerpos”, indica Marcos López, presidente de la Sociedad Española de Inmunología (SEI) y jefe del Servicio de Inmunología del Hospital Marqués de Valdecilla de Santander.
Por tanto, “se trataría de una respuesta autoinmune individual, ya que no aparece en todos los vacunados”, señala Lecumberri, quien matiza que es un mecanismo muy semejante, que no igual, al único que se ha descrito en casos de trombosis con trombocitopenia cuando se ha administrado heparina intravenosa, aunque también es muy infrecuente”.
Afectación global
Ambos especialistas coinciden en que no es sorprendente que hayan ido surgiendo nuevos informes de eventos adversos a medida que se vacuna a muchas personas adicionales y se amplía el seguimiento, ya que “nunca se había administrado un producto nuevo, susceptible de originar estos efectos, a tantos millones de personas en tan poco espacio de tiempo”, dice López.
De hecho, el editorial de Marie Scully, que acompaña a The New England Journal of Medicine, indica que los efectos adversos no sólo parecen restringirse a las vacunas de adenovirus, pues se han notificado “casos de trombocitopenia inmune y sangrado sin trombosis que fueron inducidos o revelados después de la exposición a las vacunas basadas en ARNm producidas por Moderna y Pfizer/BioNTech”.
Así, un informe publicado en febrero en el American Journal of Hematology no excluye la posibilidad, muy rara, de que ambos productos tengan el potencial de desencadenar de novo trombocitopenia inmune, al detectar personas que presentaron petequias, hematomas o sangrado mucoso (gingival, vaginal o epistaxis) después de la vacunación.
Los responsables de la farmacovigilancia europea ya se han manifestado, señalando que los beneficios superan a los riesgos que se pueden presentar con las vacunas, por lo que no parece justificado retrasar la inmunización en un contexto de pandemia mundial.
Así, un informe publicado en la plataforma preprint MedRxiv de la Universidad de British Columbia, en Canadá, concluye que “los beneficios de continuar inmediatamente la inmunización de los trabajadores de primera línea con la vacuna de AstraZeneca superan con creces el riesgo, tanto para los mayores de 40 años como para los mayores de 30 años en zonas de alto riesgo”, según Amin Adibi, director del Programa de Evaluación Respitaroria de la citada universidad.
Cifras más afinadas del beneficio las han establecido científicos de la Universidad de Cambrigde, indicando que la probabilidad de sufrir un trombo tras ser vacunado con AstraZeneca es del 0,2% por cada 100.000 habitantes, en el grupo de entre 60 y 69 años. Mientras que las posibilidades, a nivel global, de sufrir un trombo tras recibir esta vacuna son de un 0,0001%, el riesgo de fallecer por covid-19 es 2.300 veces mayor que el de morir por la vacuna.
Por grupos etarios, las personas entre 20 y 29 años tienen un riesgo del 1,1%; de 30 a 39 años, baja hasta el 0,8%; entre 40 y 49 años, es del 0,5% y los de entre 50 a 59 años, del 0,4%.
La trombosis asociada a trombocitopenia inducida por el vector viral es una respuesta autoinmune de cada persona
El problema, según Lecumberri, es que aún no existen herramientas para predecir quién tiene más riesgo de presentar esta complicación. “Lo único que se conoce hasta la fecha y que puede influir, aunque no se ha podido demostrar con absoluta certeza, es la edad y el sexo, ya que se ha descrito, sobre todo, en mujeres y jóvenes. Pero el número de casos es tan limitado que es complejo extraer conclusiones definitivas”.
“No hay establecidos grupos de riesgo concretos y, desde el punto de vista inmunológico, tampoco existen datos contundentes”, señala López, quien subraya que las medidas preventivas actuales, ya que se conocen los síntomas de los eventos, se basan en la vigilancia y la actuación con las medidas terapéuticas establecidas”.
Las reacciones a la inmunización se extienden más allá de los trombos
Raquel Serrano
A pesar de la relevancia de los efectos secundarios de carácter trombótico, las vacunas disponibles también han reportado otro tipo de complicaciones en los ámbitos cardiovascular, neurológico, dermatológico y reumatológico, al recibir la primera dosis o al administrar la segunda.
Por ejemplo, un equipo del Servicio Canario de Salud ha descrito en el número de marzo de la revista Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica, tres casos de taquicardia en tres mujeres sanitarias tras la primera dosis de la vacuna de Pfizer, que, junto a la de Moderna, ha sido objeto de estudio en la revista Therapies, después de que un equipo francés describiera 7 casos de parálisis facial periférica (parálisis de Bell) en los ensayos que se hicieron con estas vacunas.
Se han notificado también eventos adversos que afectaban a la región orofacial para las vacunas de Pfizer y Moderna, que incluían hinchazón facial -de los labios, de la cara o de la lengua- asociada con anafilaxia. Tras la primera dosis de Pfizer, un equipo francés del Hospital Raymond-Poincaré también detectaba el desarrollo de ‘dedos azules o violáceos’, según publicaron en el Journal of Travel Medicine, con dolor repentino en los dedos del pie, dificultad para caminar y picazón por la noche.
Gran variabilidad de síntomas
Hay también el primer caso publicado de una miopericarditis aguda en el número de abril de la Revista Española de Cardiología, observada por cardiólogos del Hospital Doctor Negrín, de Las Palmas de Gran Canaria: un varón de 39 años al que se le administró la primera dosis de la vacuna de Pfizer/BioNTech, sin reacciones adversas relevantes, y al que a las 6 horas de la administración de la segunda dosis de la vacuna y 21 días después de la primera se le diagnostica una miocarditis aguda.
En este caso, “el diagnóstico etiológico definitivo, al igual que en numerosos cuadros de miocarditis aguda, es difícil de establecer, aunque dada la evidente relación temporal y el patrón serológico compatible con inmunización tras la vacuna y descartándose una infección aguda, parece razonable relacionar el cuadro clínico con una reacción adversa a esta vacuna”, concluye el estudio.
Además del acuñado nuevo término ‘brazo covid’ en el ensayo Coronavirus Efficacy (COVE) -que alude a un rash eritematoso que rodea al lugar de la inyección y que se manifiesta días después de la primera dosis, tal y como se ha comprobado en el caso de la vacuna de Moderna-, también son numerosos los eventos dermatológicos que comparte con Pfizer después de la primera dosis.
Desde placas eritematosas edematosas a reacciones en el lugar de la inyección, prurito, lesiones dermatológicas diseminadas, urticaria, erupciones morbiliformes y eritema multiforme, según diversos estudios, algunos españoles realizados sobre sanitarios, publicados en el Journal of the American Academy of Dermatology y en el Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology.
Tras la administración de esta última vacuna mencionada, un equipo de Napolés (Italia) alertaba de varios casos que presentaron linfadenopatías, laterocervicales y axilares, tras la vacuna, con un rango de 7 a 16 mm, según aparece en Biology.
Como efectos de carácter reumatológico, un estudio israelí publicado recientemente en Rheumatology documenta 6 casos de reactivación del herpes zóster vírico tras la vacuna de Pfizer en personas con enfermedades reumáticas inflamatorias autoinmunes.
En cualquier caso, las administraciones sanitarias reguladoras de los nuevos productos farmacológicos consideran que, en un contexto de pandemia mundial, la balanza riesgo-beneficio se inclina hacia las vacunas.
“En esta situación, el tiempo es oro. La no vacunación podría implicar consecuencias mucho más graves, incluida la mortalidad a consecuencia de la covid-19, que las que puedan derivarse de las de la inmunización”, considera Lecumberri, quien no obstante, alaba el principio de precaución que han mantenido los sistemas de farmacovigilancia.
A pesar de que el presidente de los inmunólogos insiste en transmitir mensajes de calma y tranquilidad, a día de hoy planea otra nueva duda: la combinación de distintas vacunas –estrategia que ya ha empezado en algunos países y que en España es objeto de un estudio liderado por el Instituto Carlos III de Madrid- en aquellas personas a las que, por razón de edad, se les ha restringido la segunda dosis, caso concreto de la de AstraZeneca y Pfizer.
¿Se podrían sumar los efectos secundarios de ambas? “Lo adecuado sería disponer de datos de ensayos clínicos, con evidencias de seguridad, para dar ese paso, a pesar de que en modelos animales, de ratón, ha funcionado", explica el presidente de la SEI.
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