A pesar de ser la forma más común de cáncer en todo el mundo (sólo en España se diagnostican cada año más de 29.000 nuevos casos) y de los avances en su manejo, el cáncer de pulmón sigue significando un gran reto para los especialistas, debido a la gravedad con la que cursa, la alta mortalidad que registra, su poca visibilidad y la dificultad que presenta su tratamiento. Y esta situación es aún más evidente cuando se trata del cáncer de pulmón microcítico (CPM) o de células pequeñas, que representa el 15% de todos los casos de cáncer de pulmón.
Las peculiaridades de este subtipo han supuesto durante varias décadas un auténtico quebradero de cabeza para los especialistas en esta enfermedad: la gran rapidez a la que avanza y evoluciona y su agresividad hacen que en la mayoría de los casos haya metástasis en el momento del diagnóstico. A este panorama desalentador hay que unir que hasta hace muy pocas fechas, estos pacientes contaban con escasas opciones terapéuticas más allá del tratamiento estándar (quimioterapia).
Agresivo y con mal pronóstico
Dolores Isla, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, de Zaragoza, resume así las señas de identidad que hacen tan peculiar a este tumor: “El carcinoma microcítico de pulmón es un subtipo poco frecuente de cáncer de pulmón (la incidencia es de un 10-15%), muy relacionado con el tabaquismo, que se diagnostica en fases avanzadas en las dos terceras partes de los pacientes. Es biológicamente agresivo, ya que se trata de un tumor que acumula gran cantidad de alteraciones genéticas, y tiene un pronóstico adverso”.
El factor de riesgo más importante para desarrollar este tumor es el tabaco (el 98% de los pacientes son fumadores), aunque hay evidencias recientes que apuntan al papel que podría jugar en su aparición otro elemento, la exposición prolongada al radón (aunque sería menos determinante).
Como en todos los casos de cáncer, la detección precoz es clave para el abordaje y control de la progresión pero, por las peculiaridades de este tumor, la detección suele llevar implícita la necesidad de poner en marcha una actuación casi contrarreloj por lo avanzado del estado y, en la mayoría de los casos, por la afectación del sistema nervioso central.
“Por desgracia, los tumores de pulmón en su gran mayoría se diagnostican en estadios avanzados (III y IV), lo que disminuye las opciones de tratamiento curativo. Estos pacientes tienen en contra que la enfermedad afecta a un órgano en el que el diagnóstico precoz no es sencillo y accesible a la población, a lo que hay que unir que la sintomatología no suele manifestarse en los primeros momentos”, comenta Pilar López Criado, jefe de la Sección de Tumores de Pulmón, Cabeza y Cuello y Melanoma del MD Anderson Cáncer Center Madrid.
En el caso del CPM, el 30% de los pacientes se encuentran en estadio limitado en el momento del diagnóstico (tumor localizado en un lado del tórax, afectando a una región del pulmón y los ganglios linfáticos adyacentes), mientras que el 70% de los pacientes presenta un estadio extendido (la enfermedad se ha propagado por todo el pulmón y diseminado a regiones del tórax o a otras zonas corporales).
Calidad de vida
Todo esto redunda negativamente en la calidad de vida de estos pacientes, "un aspecto cuya evaluación tiene cada vez más relevancia a la hora de determinar el abordaje, precisamente por el importante impacto que la enfermedad tiene en el día a día. Estas repercusiones vienen condicionadas tanto por los síntomas que produce la propia enfermedad (en el CPM son muy parecidos a los del resto de los tumores de pulmón, aunque suelen presentarse de forma muy abrupta y a veces urgente) como por la toxicidad de los tratamientos", explica Isla.
En este sentido, esta especialista destaca que generalmente la calidad de vida del paciente con CPM es globalmente peor respecto a la de otros pacientes de esta enfermedad, por tratarse de un tumor más agresivo, con más carga tumoral y, en general, con más síntomas asociados. “Por ello, un avance en la mejora de los resultados del tratamiento condiciona también un mayor control de la enfermedad y, con ello, un cambio muy favorable en la calidad de vida de estos pacientes”.
Tras los biomarcadores
En la búsqueda por conseguir que la medicina de precisión sea una realidad en este tipo de cáncer, los esfuerzos se centran en identificar alteraciones moleculares que permitan definir al máximo el apellido de cada subgrupo de este tumor. “De hecho, el cáncer de pulmón es pionero en la identificación de marcadores que predicen la eficacia en determinados tratamientos con el objetivo de personalizar más las terapias y conseguir mejores resultados de eficacia”, señala Isla, quien relata cómo en estos momentos se dispone de cinco alteraciones moleculares o biomarcadores predictivos de eficacia a fármacos: mutación EGFR, translocación ALK, translocación ROS1, mutación BRAF y expresión PDL1. “Además, hay en investigación muchos más, con un futuro prometedor para el uso de otras muchas terapias dirigidas contra estas nuevas dianas moleculares: MET, RET, HER2, RAS, NTRK…”.
Sin embargo, en el CPM aún hay un camino más o menos largo por recorrer. Así lo explica Ivana Sullivan, oncóloga en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, de Barcelona: “Se puede decir que la medicina de precisión es ya una realidad en este ámbito, pero lo cierto es que no es así para todos los subtipos de cáncer de pulmón. Es en el tumor no microcítico (CPNM) en el que más se ha avanzado en este sentido en los últimos años, pero hay que recordar que no todos los tumores expresan alteraciones potencialmente tratables. En el CPM no tenemos aún detectada ninguna alteración molecular o genómica que nos permita utilizar una terapia dirigida, y durante más de 20 años el tratamiento estándar ha sido la quimioterapia”.
Una necesidad en vías de solución
Como apunta López Criado, “este tumor ha sido durante mucho tiempo la gran asignatura pendiente en el abordaje del cáncer de pulmón, ya que en los últimos 30 años no se había aprobado ningún fármaco que supusiese un efecto claramente beneficioso en tumores microcíticos en términos de mejora de supervivencia sin aumentar la toxicidad”.
Por suerte, esta escasez de alegrías que ha caracterizado al CPM durante los últimos años parece que empieza a ver su fin y ese panorama estático está cambiando gracias a las evidencias sobre los beneficios que aportan en estos pacientes los inmunoterápicos como modalidad terapéutica. "Claramente, la inmunoterapia ha abierto una nueva esperanza hacia una mayor supervivencia de los pacientes con CPM avanzado o metastásico”, comenta Sullivan.
“La llegada de la inmunoterapia hace una década ha permitido que actualmente hablemos de largos supervivientes en cáncer de pulmón. De hecho, la combinación de inmunoterapia y quimioterapia ya es a día de hoy el tratamiento estándar en aquellos pacientes con CPNM avanzado sin alteraciones moleculares o genómicas y que no presentan una contraindicación para recibir inmunoterapia. En el caso del CPM -continúa Sullivan-, si bien esta opción terapéutica ha llegado más tarde, la combinación con la quimioterapia también ha pasado a ser una nueva alternativa terapéutica. Sin embargo, y a diferencia de lo que ocurre con el CPNM, en el CPM aún no disponemos de un marcador capaz de predecir qué pacientes se beneficiarán más de la inmunoterapia y, en este sentido, se están haciendo numerosos esfuerzos para entender mejor la biología de este tumor”.
Abordaje multidisciplinar
Una vez logrado este avance, el siguiente paso es conseguir que la medicina de precisión se instale también como una realidad en el abordaje de este tumor, “un reto necesario si queremos estar a la vanguardia de la investigación, pero para ello se requieren planes estratégicos que fomenten su implantación, de forma que se eviten desigualdades diagnósticas y terapéuticas en el territorio nacional. Otra línea de actuación en la que hay que trabajar es fomentar la inclusión de los pacientes en los ensayos clínicos, ya que esto nos permite, por un lado, que puedan beneficiarse de tratamientos innovadores y, por otro, seguir avanzando en el conocimiento de esta enfermedad”, afirma Sullivan.
Para López Criado, el principal desafío en este campo es aumentar la supervivencia, seleccionando mejor a aquellos pacientes que puedan beneficiarse de la inmunoterapia, de nuevas combinaciones o de la terapia dirigida que hay que definir en este tumor.
En la misma línea, Isla concluye que las líneas de actuación futuras deben contemplar continuar investigando intensamente para así seguir mejorando el pronóstico de estos pacientes, “y hacerlo a través de diferentes estrategias: con la búsqueda de marcadores predictivos de eficacia, fruto de un mejor conocimiento de la biología de este tumor; y con la identificación de nuevos fármacos o combinaciones de fármacos con actividad sinérgica o aditiva que, en definitiva, permitan avanzar en la línea de aportar un mayor beneficio clínico al paciente”.
Por qué el CPM es un reto y un desafío
- A pesar de ser poco frecuente (representa el 15% de todos los casos de cáncer de pulmón), es el tipo más agresivo.
- Por lo general, tiene una carga tumoral mayor que otros subtipos de cáncer de pulmón y también presenta mayor sintomatología asociada
- Provoca alrededor de 3.000 muertes al año en España, 40.000 en Europa y 150.000 en Estados Unidos.
- De rápido crecimiento y evolución, lo habitual es que se diagnostique en estadios avanzados (fase III y fase IV).
- En el momento del diagnóstico la gran mayoría de los pacientes tienen metástasis y la mayoría presenta además afectación del sistema nervioso central.
- La edad media en la que suele manifestarse es de 65 años. La calidad de vida de estos pacientes es globalmente peor que en otros tumores de pulmón.
- Está directa y estrechamente asociado al hábito tabáquico (un 98% de los pacientes son fumadores).
- Es difícil de tratar y, además, cuenta con escasas opciones terapéuticas, ya que ha sido uno de los tumores menos evolucionados en cuanto al desarrollo de nuevas terapias.
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