La radiación a dosis bajas era un recurso utilizado en pacientes con neumonía durante las primeras décadas del siglo XX, una práctica que cayó en desuso con la llegada de los primeros antimicrobianos. Ahora, cien años después, vuelve a rescatarse como una posible opción para tratar la neumonía por el coronavirus SARS-CoV-2.
En todo el mundo se han puesto en marcha estudios clínicos para evaluar la potencial eficacia de la radioterapia a dosis bajas (RT-DB), por debajo de 1 Gy, en la Covid-19. No obstante, también han surgido voces críticas que consideran que la base científica para realizar estos estudios es muy pobre y no se justifica habida cuenta la patogenia atípica del nuevo coronavirus. Con todo, los expertos reconocen que hay una necesidad acuciante de encontrar tratamientos curativos mientras llega una vacuna.
Entre los científicos que han alimentado teóricamente el empleo de la RT-DB está Edward Calabrese, profesor de Ciencias de la Salud Ambiental en la Universidad de Massachusetts Amherst. Fruto de sus investigaciones en procesos de hormesis, publicó en 2013 una revisión sobre el papel histórico de la RT-DB en la neumonía. En esa revisión se analizaron quince estudios –ninguno posterior a la década de 1940- que incluían unos 700 casos de neumonía casi siempre bacteriana y que respondieron clínicamente al tratamiento.
La revisión de Calabrese se menciona en una carta fechada el pasado 20 de marzo que el ingeniero físico por la Universidad de Toronto Jerry Cuttler dirigía al presidente de la agencia reguladora estadounidense FDA, Stephen M. Hahn, para urgirle a iniciar ensayos clínicos que evaluaran la eficacia de la radioterapia en la Covid-19. “Las exposiciones terapéuticas a los rayos X se eliminaron gradualmente a mediados de la década de 1940 cuando los remedios farmacéuticos estuvieron disponibles y se adoptaron como el método de tratamiento preferente. Dichos remedios aún no están disponibles para la Covid-19, así que, por favor, considere la radioterapia. Es un tratamiento antiguo pero comprobado para enfermedades que producen inflamación pulmonar”, escribía con ánimo convincente.
La primera vez que se utilizaron dosis bajas de radiación ionizante en pacientes con neumonía fue en la Universidad de Pensilvania, en 1905. Entonces los investigadores partían de la hipótesis de que los rayos X ayudarían a los tejidos a “digerir”, mediante la aceleración de procesos autolíticos, entre otros, el exudado del pulmón afectado por una infección no resuelta.
Esa primera “hipótesis metabólica” ha evolucionado hasta la teoría actual del efecto antinflamatorio de la RT-DB. Se cree que la radioterapia al provocar apoptosis en ciertas células inmunitarias, incluidos los macrófagos, así como inhibir la secreción de citocinas proinflamatorias (que conforman la ya famosa tormenta de citocinas en las fases más graves de la enfermedad por coronavirus) puede ser útil en pacientes Covid reduciendo la inflamación en el pulmón.
El profesor Pedro Lara, director del Centro Oncológico Integral Canario del Hospital Universitario San Roque, en Las Palmas de Gran Canaria, ahonda en el mecanismo de acción de la RT-DB sobre este grave cuadro clínico que se origina en la liberación de citoquinas pro-inflamatorias (IL-1/IL-6/TNF-alfa, principalmente) a partir de la activación por parte del virus de macrófagos pro-inflamatorios (M1). “El problema en la neumonía por SARS-CoV-2 es que una vez aclarado el virus, la inflamación que debería cesar gracias a la transformación de los macrófagos en el tipo 2 o anti-inflamatorio, no ocurre en todos los pacientes. La RT-DB induce una polarización de los macrófagos activados inflamatorios M1, hacia un fenotipo anti-inflamatorio M2, reconduciendo el proceso hacia el fin de la inflamación”.
El también director del Instituto Canario de Investigación del Cáncer remite a los estudios desarrollados en los años 40 del pasado siglo cuando aún no existían antibioticos o antinflamatorios, pero también recuerda que la RT-DB es “un potente tratamiento antinflamatorio basado en la evidencia” para enfermedades inflamatorias musculo-esqueléticas (bursitis, coxartrosis, entre otras). “Hoy en día tenemos una sólida evidencia, tanto en modelos celulares de macrófagos pulmonares como en modelos murinos, de la capacidad de la radioterapia a dosis bajas para conseguir que el macrófago inflamatorio M1, causante del cuadro de hiperinflamación, se polarice a tipo M2 antinflamatorio”.
Una única sesión
Con todo ello, el catedrático argumenta que “existen por tanto una gran experiencia clínica acompañada de unas sólidas y modernas bases experimentales que explican por qué la RT-DB puede ser un excelente tratamiento para esta particular situación clínica. Lo más relevante es que una única sesión de 0,5 Gy (a dosis decenas de veces inferiores a las que se administran en el tratamiento del cáncer) puede ser útil. La irradiación de ambos pulmones en una sola sesión permitiría modificar localmente el efecto deletéreo de la hiperinflamación en la fibrosis pulmonar, causa última de muchos de los problemas clínicos de estos pacientes”.
Estas justificaciones, en plena pandemia de Covid-19, han cimentado el inicio de varios estudios clínicos. Hay registrados 13 ensayos abiertos en Estados Unidos, Asia y Europa, incluidos el del Hospital Universitario Clínico San Carlos de Madrid; otro impulsado por los hospitales universitarios Sant Joan de Reus (Tarragona); del Mar (Barcelona), y Madrid Sanchinarro, y un tercero en marcha en los hospitales La Milagrosa de GenesisCare (Madrid) y Vithas Valencia Consuelo (Valencia). Todos comparten protocolos muy similares de RT-DB, con dosis únicas sobre ambos pulmones.
¿En qué pacientes se aplicaría?
Respecto a los pacientes candidatos a recibir la irradiación, Lara recuerda que en principio, “son aquellos en fase de neumonía e hiperinflamación que por su edad avanzada o comorbilidades no son elegibles para ingreso en unidad de cuidados intensivos o para tratamiento con fármacos inhibidores de citoquinas. Por tanto pacientes con muy escaso horizonte terapéutico (tasas de mortalidad por la enfermedad entre el 20 y 50%) podrían beneficiarse de un tratamiento rápido sencillo y sin toxicidad. La utilización de la RT-DB en casos más favorables, probablemente asociados a tratamientos farmacológicos (cuando esté demostrada su utilidad), será el próximo paso”.
Ese perfil de pacientes (edad avanzada y escaso horizonte terapéutico) se encuentra en el trabajo que realizan en el Instituto Winship del Cáncer del Hospital Universitario de Emory, en Atlanta (Estados Unidos), bajo la dirección del profesor de Oncología Radioterápica Mohammad K. Khan. Los datos de un primer análisis del ensayo llamado RESCUE 1-19 se han publicado recientemente en el repositorio de preprints Medrxiv. Indican una mejoría clínica en diez pacientes con una edad media 90 años que necesitaban oxigenoterapia. La RT-DB se asoció con una reducción en el tiempo de recuperación clínica de tres días frente a los doce del grupo control que recibieron el mejor tratamiento de soporte.
No obstante, para algunos expertos el inicio de ensayos ha sido prematuro. Los estudios en humanos y animales citados como evidencia de apoyo tienen limitaciones significativas, y aún no está claro si la RT-DB produce efectos antinflamatorios en el pulmón inflamado o exacerba el daño que sigue a la Covid-19, exponen especialistas como Nobuyuki Hamada, del Laboratorio de Investigación en Tecnología Nuclear, en Komae. El japonés junto a otros autores escriben en International Journal of Radiation Biology que “la mortalidad aguda en pacientes con Covid-19 ingresados en la unidad de cuidados intensivos es alta, pero si la RT-DB puede ser un tratamiento que salva vidas en casos tan graves, algunos pacientes pueden manifestar después edema, cáncer y enfermedad circulatoria”.
No hay riesgo de cáncer radioinducido
El riesgo de cáncer radioinducido lo descarta, tajante, Lara: “Usar la radioterapia, incluso a dosis ultrabajas, para la enfermedad no oncológica sorprende a muchos profesionales médicos, preocupados por los posibles efectos secundarios que todos los tratamientos oncológicos presentan. Sin embargo hemos de incidir de nuevo en que este tratamiento se usa de forma amplia en la enfermedad inflamatoria musculo-esquelética con excelentes resultados. De forma inmediata, esta dosis única de radioterapia no tiene efecto secundario alguno, lo que compara favorablemente con cualquiera de los tratamientos actualmente usados (corticoides, cloroquina etc….)”.
Lara afirma que “no hay evidencia en ninguna serie publicada de que estos niveles ultrabajos de dosis en una sola sesión puedan incrementar el riesgo de cáncer. No podemos olvidar que el cáncer radioinducido necesita décadas desde la exposición a la radiación, hasta su posible aparición, lo que hace que en pacientes de edad avanzada, esta posibilidad sea muy remota. Además, los pacientes candidatos, tienen una probabilidad real de fallecer de este proceso, como bien han demostrado las estadísticas en nuestro país. No parece, por tanto, plausible, que una hipotética toxicidad que pudiera aparecer en las décadas posteriores, limite un tratamiento potencialmente efectivo”.
Neumonía atípica
Otro argumento en el debate sobre la prematuridad de estos ensayos es que en realidad el SARS-CoV-2 no se comporta como otros virus respiratorios conocidos. Luis Alberto Pérez Romasanta, jefe de Servicio de Oncología Radioterápica del Complejo Asistencial Universitario de Salamanca, considera que “la fisiopatología de la insuficiencia respiratoria provocada por el SARS-CoV-2 no solo implica una inflamación alveolar, sino también fenómenos vasculares. Muy pronto en China, como se ha confirmado más tarde, se empezaron a ver fenómenos de la coagulación tanto en grandes vasos (causando tromboembolismo pulmonar) como en los pequeños (provocando isquemia, necrosis periférica y coagulación intravascular diseminada). Desconocíamos que los virus respiratorios pudieran resultar fatales para el paciente no por la neumonía, sino al causar daño multiorgánico a través de una acción protrombótica. De hecho, algunos autores piensan que el inicio de la afectación pulmonar tiene más que ver con la coagulación intravascular en los pequeños vasos pulmonares que con el llenado alveolar de líquido típico del síndrome respiratorio agudo”.
El profesor Pérez Romasanta tiene muy presente ese daño vascular. No en vano uno de los primeros pacientes Covid en Salamanca, según refirió su grupo en una nota clínica, ingresó por insuficiencia respiratoria con una pequeña isquemia acral y terminó sufriendo un tromboembolismo pulmonar. Finalmente en la evolución fatal “fueron más determinantes las alteraciones de la coagulación que el síndrome respiratorio”.
Este caso sirve de muestra de un patrón que se ha observado en la Covid grave e ilustra un recorrido patogénico complejo que cuestionaría la aplicación de la radioterapia. “En el pulmón hay más de 40 tipos celulares, pero basar un mecanismo de acción en un único tipo de células es una simplificación excesiva. Hay ciertas evidencias de que dosis bajas de radiación también actúan sobre las células endoteliales, produciendo un efecto no deseado que incluso puede favorecer las alteraciones de la coagulación”.
El especialista considera que antes de iniciar ensayos en fases avanzadas hay que aclarar más cuestiones como cuál es la dosis idónea, el momento oportuno de administrarla o el volumen que debe irradiarse.
Tratamiento del paciente no Covid
A todo ello, añade un grupo de investigadores británico y australiano en Clinical Oncology que de extenderse este tratamiento en un contexto pandémico podría comprometer el tratamiento radioterápico de los pacientes oncológicos: “La seguridad de estos pacientes cuando acuden al hospital para recibir sus tratamientos es primordial. Una característica clave de la recuperación y restauración de los servicios de radioterapia en los próximos meses será su administración en sitios protegidos de Covid-19. La transferencia de numerosos pacientes con Covid-19 sintomáticos agudos al departamento para la planificación y administración de RT-DB experimental no se alinea con esta filosofía y el potencial de daño, aunque imposible de cuantificar, es poco probable que sea insignificante”.
Probablemente este debate continuará, pues, como señala Pérez Romasanta, muchos de los estudios que ahora están en marcha, por su diseño (sin grupo control), no van a aportar evidencias suficientemente sólidas. Con todo, reconoce que no le importaría equivocarse: “Ojalá mis colegas logren demostrar la utilidad de la RT-DB”, aunque sea con un desarrollo de los estudios científicos tan poco ortodoxo.
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