Tres meses después del inicio de este ensayo adaptativo y de urgencia, el Clínico parece respirar como lo haría un día anterior a la existencia del coronavirus. Si no fuera por la omnipresencia de mascarillas en plena canícula, nada haría pensar lo que se ha vivido aquí hace muy poco.
El coordinador del Solidarity, Antonio Portolés, director del Instituto de Investigación del Hospital Clínico, y el investigador principal y jefe del Servicio de Enfermedades Infecciosas del centro, Vicente Estrada, coinciden en que la primera de las conclusiones, la ausencia de beneficio de la hidroxicloroquina, repercutirá positivamente en cientos de miles personas. También, que habrá un tratamiento para el virus, probablemente con esquemas adaptados a cada fase de la enfermedad. Pero no este verano. “A la pandemia parece que le queda recorrido, y el horizonte temporal del estudio se sitúa a finales de año o primer semestre del año que viene”, afirma Portolés.
Ayer, en rueda de prensa, la coordinadora mundial del Solidarity en la OMS, Ana Maria Henao Restrepo, confirmaba la falta de eficacia de la hidroxicloroquina para evitar la mortalidad por Covid-19, e indicaba que "en los datos preliminares" tampoco han encontrado ese efecto beneficioso con el lopinavir/ritonavir.
PREGUNTA. ¿Qué conclusiones pueden extraerse ya del Solidarity?
ANTONIO PORTOLÉS. Hasta el momento, la conclusión principal es que la cloroquina no tiene una efectividad clara. Eso ha motivado retirar este brazo y tiene una gran importancia, porque hay muchos otros ensayos clínicos que incluyen una rama con la cloroquina. Llegar a una conclusión en esta indicación permite no utilizar un tratamiento que resultaría inefectivo en centenares de miles de pacientes en todo el mundo. No olvidemos que a la cloroquina se le ha dado una posibilidad de uso, por las expectativas iniciales y su disponibilidad, en un número elevadísimo de pacientes en todo el mundo.
VICENTE ESTRADA. Es importante que quede claro que la decisión de detener este brazo se debe a la falta de eficacia en la Covid-19, no a potenciales efectos adversos. De esta forma, además, se asegura la disponibilidad de la hidroxicloroquina en sus indicaciones habituales para los pacientes que la necesitan.
P. Transcurridos tres meses de estudio, si hubiera un fármaco de alta eficacia, ¿no se sabría ya?
A. P. El tiempo que llevamos, realmente, es cortísimo. En condiciones normales, lo que llevamos de desarrollo es lo que se tardaría en poner en marcha cualquier estudio. Solamente las decisiones científicas sobre la adecuación de los brazos, el diseño, la infraestructura, los métodos de análisis y plataformas que se van a utilizar, o los centros que participan, son cuestiones que requieren mucha planificación previa. No es en absoluto un desánimo, esto se ha hecho más rápido que casi diría en ningún otro caso, y habrá que darse también prisa en la interpretación de los datos.
V. E. No necesariamente. Para tener resultados necesitas un número amplio de pacientes y tiempo. Desde luego un tratamiento curativo no ha surgido. Es una enfermedad muy difícil de tratar. Probablemente serán necesarias combinaciones de fármacos con diferentes mecanismos de acción.
P. Afortunadamente, los pacientes con las formas graves de la Covid-19 son ahora poco frecuentes. ¿Ha concluido el estudio Solidarity en España?
A. P. Seguimos reclutando. Precisamente, la estrategia de incluir a centros de toda España ha servido para que en momentos como este, en el que el número de pacientes ha disminuido mucho pero afloran focos en algunos lugares del país, sigan entrando pacientes.
V. E. Ya no hay la avalancha inicial de pacientes, pero no está cerrado. Los criterios de inclusión del Solidarity –mayores de edad, hospitalizado por Covid-19 confirmados por PCR y sin contraindicación para los brazos del estudio– son laxos, lo que permite tener una población de estudio muy amplia, con diferentes subgrupos. Es un ensayo adaptativo a nivel mundial. Cuando un brazo tiene un número relevante de pacientes, se analizan los resultados.
Vicente Estrada: "Habrá tratamiento y probablemente será una combinación basada en un antiviral, que se adaptará a cada fase de la enfermedad”
P. Tras los últimos reajustes, como la eliminación del estudio de la hidroxicloroquina, ¿cómo quedan los brazos de investigación?
V. E. El estudio partía de una rama de tratamiento estándar, que consiste en no tomar ningún fármaco específico; remdesivir intravenoso; hidroxicloroquina; lotinavir/ritonavir, y estos más interferón beta. El análisis intermedio ha indicado que la hidroxicloroquina no es eficaz, así que se detiene este brazo. Ahora también se ha decidido detener, por motivos estratégicos, el brazo de lopinavir/ritonavir.
A. P. La muestra en el brazo de lopinavir/ritonavir que aporta Solidarity es ya suficiente, puesto que también hay otra muestra amplia aportada por el estudio Recovery [de Reino Unido]. Al readaptar los brazos se aprovecha la singularidad del Solidarity, fundamentalmente, sus brazos de remdesivir e interferón beta 1a. Quedan cuatro ramas: tratamiento estándar (el grupo de control), remdesivir, interferón y la asociación ambos.
P. ¿Es el remdesivir el fármaco mejor posicionado?
A P. Por el mecanismo de acción, tendría la posibilidad de surtir algún efecto contra la mortalidad el virus, a diferencia de otras medidas que buscan facilitar la respuesta del paciente o mantenerlo en mejores condiciones por más tiempo y esperar a que supere la enfermedad.
P. ¿Podría incluirse una rama nueva?
V. E. Es lo que se está planteando la OMS en este momento. En función de los nuevos conocimientos, podría ser necesario incluir otros fármacos para su estudio.
A. P. Existe la posibilidad de que se incorpore algún brazo de antinflamatorios, ya sean corticoides u otro fármaco. La dexametasona ha demostrado en el estudio británico Recovery su eficacia en ciertas condiciones. Ahora habría que valorar, si esa indicación ya está clara, si a lo mejor toca evaluar otras indicaciones u otros fármacos.
P. Al principio de la pandemia, la OMS desaconsejó los corticoides. ¿Qué nos dice su actuación?
A. P. Estamos aprendiendo sobre la marcha. Es mucho lo aprendido en poco tiempo, pero no es lo mismo un mes que el siguiente. No olvidemos que la dexametasona no lucha contra el virus, sino que controla la respuesta en situaciones de mayor gravedad. Permite mejorar a los pacientes en esas situaciones, pero no debe utilizarse en el resto de enfermos pensando que vamos a combatir la pandemia.
P. ¿Cómo se define el tratamiento estándar para que no influya en los otros brazos?
V. E. Consiste en que no se puede dar hidroxicloroquina –que inicialmente pensábamos que sería útil- ni los fármacos de las otras ramas. Pero si el médico consideraba, por ejemplo, que había que administrar esteroides, se permitía en el estudio, de forma que en ese brazo los pacientes han recibido medicamentos diferentes.
P. Cada día se habla de un fármaco nuevo, ¿cuáles son los más prometedores?
A. P. No tiene sentido hablar de nombres concretos, sino de modelos de respuesta que son, básicamente: atacar al virus o dirigirse a los mecanismos fisiopatológicos para reducir la gravedad; también está el plasma hiperinmune de convalecientes, y la vacuna. Cada uno de estos modelos tiene muchas investigaciones abiertas. Lo importante es clarificar y si es necesario cerrar una investigación, hacerlo, para priorizar los recursos y la obtención de conocimientos. El hecho de que se caigan fármacos, en principio, no es malo. Sería mejor poder decir ‘éste es el que tiene futuro’. Pero tampoco debemos precipitarnos, porque si nos equivocamos se dificultarán otras investigaciones. Todos debemos disciplinarnos en las ganas de contar cosas positivas, y decir exactamente lo que se pueda: si un fármaco están en estudio, si hay datos o conclusiones.
P. De momento, la única conclusión es que la hidoxicloroquina no funciona.
V. E. Es lo que ha comunicado la OMS, a falta de que se publiquen todos los datos con luz y taquígrafos.
A. P. Ahora mismo, está todo el aire. La información es cambiante.
P. ¿Los 'preprints' han enturbiado la investigación?
V. E. A mí me parece una catástrofe: artículos que no tienen revisión de pares, ensayos clínicos con ocho pacientes… Sacar conclusiones precipitadas de interpretaciones erróneas en ensayos clínicos es peligroso. Tomemos el caso de los esteroides, por ejemplo, el tocilizumab. Hay cierto consenso de que funciona, pero no se puede asegurar con total certeza, y hay personas en las que los efectos adversos son importantes. Entiendo que la sociedad demanda un tratamiento con urgencia, pero se necesita cierto sosiego para publicar las conclusiones.
A. P. Es difícil acertar todas las veces. Todos tenemos prisa por tener respuestas y por comunicarlas. Es necesario hacerlo rápido, porque influye en otros estudios. Pero cuanto más corres, más incertidumbre queda en el camino. Se ha generado confusión y algunos estudios se han tenido que retirar incluso, y también es cierto que se ha generado muchísima investigación parcial o con capacidad para obtener resultados insuficientes. Por aquello de que es más rápido, en cada centro se han recogido los datos que se tenían a mano y se han publicado. Eso está bien, pero hay que mantener la información con sus posibilidades de evidencia en cada momento.
Antonio Portolés: "Que se ‘caigan’ fármacos del estudio no es malo; permite no utilizar un tratamiento inefectivo en centenares de miles de pacientes”
P. ¿Habrá un tratamiento eficaz?
V. E. Sí, y opino que será alguna combinación. Un esquema basado en un antiviral con fármacos antinflamatorios. Adaptada a la situación en la que se encuentre cada paciente. Recordemos que el VIH es una infección controlable, aunque no hay vacuna. Y se ha avanzado muchísimo desde que apareció, porque al principio los fármacos que teníamos producían muchos efectos secundarios y eran poco eficaces. Vivimos una situación de frustración parecida a la de esta pandemia por el SARS-CoV-2, con la gran diferencia de que esta ha sido avasalladora. En cuestión de cuatro semanas había 4.000 pacientes con Covid-19 en Madrid, con muy mal pronóstico.
A. P. Estoy convencido que los habrá. Estamos probando una batería de opciones, pero no de cara a este verano. Son investigaciones que se ponen en marcha con la idea de que el virus no se va a ir en unas semanas, sino que le queda un recorrido y queda mucho por hacer.
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