Para algunos pacientes con enfermedad hematológica la esperanza de curación se guarda en una bolsa de células marcada con su nombre y fecha de nacimiento. La terapia CAR es el paradigma de la medicina personalizada: linfocitos del propio enfermo que se modifican genéticamente para expresar un receptor de antígeno quiméricos (CAR) que intenta destruir el cáncer.
En general, se conocen como células CAR-T, aunque en realidad son medicamentos, y como tales deben manejarse de acuerdo a la normativa vigente. No obstante, a nadie se le escapa que el proceso de fabricación y administración de estos medicamentos no puede compararse al de un sencillo analgésico. El viaje que deben emprender desde que se extrae la materia prima de esta inmunoterapia –los linfocitos mediante aféresis– hasta que se infunden, una vez modificados, en el paciente incluye (de momento) cruzar el charco en avión y someter a las células a técnicas de criopreservación y descongelación. Por no citar otros procedimientos, no estrictamente clínicos, que deben acompañar a la selección y preparación previa al tratamiento del paciente y a su vigilancia tras la administración de la terapia.
Muchas cosas pueden salir mal en ese proceso tan puntilloso y, sin embargo, la coordinación entre los diferentes profesionales del sistema nacional de salud está permitiendo que la terapia CAR se administre de forma regular y sin sobresaltos en los hospitales españoles. Todo ello bajo las premisas recogidas en el “Plan de abordaje de las terapias avanzadas en el SNS: medicamentos CAR”, que aprobó el Consejo Interterritorial del SNSen noviembre de 2018.
Dentro del equipo multidisciplinar de profesionales sanitarios implicados en la terapia con CAR-T probablemente es el farmacéutico hospitalario, junto al hematólogo, la clave del buen funcionamiento. Para el farmacéutico los medicamentos CAR suponen una oportunidad de trabajar en colaboración con otros profesionales clínicos y de implicarse en la elaboración de guías de práctica clínica y protocolos de manejo.
Así lo ve Sandra Flores, farmacéutica del Servicio de Farmacia del Hospital Universitario Virgen del Rocío, de Sevilla, el centro acreditado en la comunidad autónoma andaluza para la administración de CAR. “Nos hemos convertido en el interlocutor de los distintos profesionales que intervienen en un proceso con complejos aspectos reguladores, de gestión y clínicos. Cada uno habla su idioma y Farmacia actúa como un nexo entre aspectos de gestión pura y dura; otros que atañen al riesgo compartido y la legislación en las terapias avanzadas, y los factores de eficacia y seguridad, por mencionar algunos. Nuestro papel implica integrar las necesidades que se plantean desde administración, gerencia y hematología”, comenta.
Como medicamentos que son las células CAR, el servicio de Farmacia debe garantizar y asumir la responsabilidad técnica de la adquisición, calidad, correcta conservación, cobertura de las necesidades, custodia y dispensación, recuerda Miguel Ángel Calleja, jefe del Servicio de Farmacia del Hospital Virgen Macarena de Sevilla y ex presidente de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH). Además, ha de establecer un sistema eficaz y seguro de distribución del medicamento y velar por el cumplimiento de la legislación específica.
Este experto, uno de los autores del documento de la SEFH “Procedimiento de gestión de medicamentos CAR-T”, también alude a la implicación del farmacéutico oncohematológico en las comisiones hospitalarias para la selección y evaluación científica de la terapia y, una vez administrada, a la farmacovigilancia de la seguridad y eficacia. En definitiva, sintetiza Calleja, “nuestra labor siempre ha sido custodiar y garantizar un buen uso de los medicamentos, y eso incluye a las CAR-T”.
Calleja reflexiona que “ahora tenemos dos medicamentos con células CAR-T aprobados, pero en unos años seguramente habrá muchos más, y no todos serán iguales. El papel del farmacéutico va a ser fundamental para establecer cómo usarlos, y para el desarrollo todo el circuito de adquisición y almacenamiento”.
Una labor que también destaca el hematólogo y director del Grupo de Trasplante Hematopoyético y Terapia Celular del Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB), José María Moraleda, para quien la introducción de las CAR-T “implica una relación con el servicio de Farmacia muy fluida. El farmacéutico es un profesional imprescindible en el comité multidisciplinar de terapias avanzadas, junto con el oncólogo, neurólogo, patólogo, intensivista y otros especialistas de adultos y pediátricos. Las CAR-T han aumentado, si cabe, la colaboración ya existente entre servicios de Hematología –con larga tradición en manejar productos celulares en el banco de sangre y en la terapia celular– y el de Farmacia. Son caras de la misma moneda”.
Una vez establecida la relevancia del farmacéutico, ¿cómo se lleva su trabajo a la práctica diaria? La terapia CAR tiene unas características que hacen necesaria la reorganización. En la vida real hay que conjugar el hecho de que las células deben ser transportadas y conservadas a una temperatura por debajo de los 120 ó 150 grados Celsius, en un contenedor criogénico en nitrógeno en fase vapor, y que en algunos centros hospitalarios algunos servicios puede estar separados por kilómetros.
Dos modelos organizativos
Así que se plantea una disyuntiva entre dos modelos de trabajo: uno centralizado, donde Farmacia asume físicamente la recepción y custodia del medicamento, y otro, descentralizado. Como expone Calleja, algunos servicios de Farmacia se han dotado de tanques de nitrógeno para este fin, mientras que otros han optado por “enviar las células a los servicios de Hematología o las unidades de Terapia Celular, que ya tienen zonas específicas e infraestructura para almacenar otro tipo de células en ensayo o recogida de muestras”. El farmacéutico realiza allí las tareas que garantizan la trazabilidad y la tutela del medicamento.
La mayoría de los hospitales pertenecientes a la Red de centros autorizados por el Ministerio de Sanidad para la utilización de los medicamentos CAR funcionan con el segundo modelo organizativo, sobre todo, aquellos que se incorporaron desde un primer momento.
Flores aduce que “en nuestro centro se pensó que lo más importante era contar en el menor tiempo posible con la terapia para favorecer el acceso a los pacientes, y la solución intermedia en nuestro caso ha sido centralizar la recepción y custodia por Farmacia, pero no en el servicio de Farmacia, sino a través de las instalaciones que pertenecen a Hematología. Físicamente, no almacenamos el medicamento CAR, pero la responsabilidad sigue siendo nuestra hasta que se termina de infundir al paciente”.
Calleja matiza que “hoy, hay CAR-T solo para hematología, pero pasado mañana las habrá para oncología, neurología, oftalmología... El modelo ideal es que los servicios de farmacia poco a poco vayan adaptándose a esta nueva necesidad y se puedan centralizar esos nuevos medicamentos. Sería impensable que cada servicio hospitalario tuviera una infraestructura específica para estas terapias”. Opinión compartida por Flores: “Tenemos que pensar que en unos años se harán decenas de terapias avanzadas y hay que planificar la organización para dar respuesta no ya a Hematología, sino a diversos servicios. Estoy convencida de que los CAR-T van a ser transversales en todo el hospital. Cuando llegue ese momento, centralizarlo todo en Farmacia tendrá una ventaja clara, en mi opinión, porque la recepción del fármaco se realizará en un único punto. Podría ser interesante contar con una unidad coordinada con Hematología, puesto que en estos medicamentos hay un paso clave que es la aféresis. Por lo que estamos viendo, Hematología y Farmacia van a ser una constante en este tratamiento. Independientemente de que las CAR se apliquen en otras áreas terapéuticas, están llamadas a entenderse y trabajar juntas para dar asistencia al resto del hospital”.
Moraleda recuerda que, tradicionalmente, el hematólogo es el que más experiencia tiene hasta ahora en el manejo de las células –“la primera terapia celular exitosa ha sido el trasplante”- y coincide en que, como medicamento, las CAR-T deben ser recibidas y custodiadas por Farmacia, lo que invita a la colaboración intensa.
El también jefe de Servicio de Hematología del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca considera que en el momento actual hay que intentar aprovechar las estructuras existentes. “No tiene sentido ahora crear duplicaciones, sino aprovechar para el bien común los recursos que ya existen y están funcionando”.
En esa línea de aprovechamiento de las estructuras disponibles se enmarca el acuerdo de los centros catalanes con el Banco de Sangre y Tejidos de esta comunidad. Maria Josep Carreras Soler, jefa de Sección del Servicio de Farmacia y responsable de la Unidad de Farmacia Oncohematológica en el Hospital Universitario Vall d’Hebron, en Barcelona, explica que “nosotros coordinamos la recepción de las células, que en Cataluña están centralizadas en el Banco de Sangre y Tejidos. Los hematólogos del banco asumen la custodia, conservación y dispensación de las CAR-T bajo la tutela de Farmacia. Todo está protocolizado con ellos, que también forman parte del comité multidisciplinar de la Unidad de Terapias Avanzadas Hematológicas (UTAH)”.
Carreras detalla que desde el servicio de Farmacia se comprueba que la recepción del producto es correcta, con el número de células viable, adecuadamente etiquetado a nombre del paciente y con la fecha de caducidad del medicamento posterior a la fecha estimada de infusión, para poder prepararlo. “Aquí coordinamos la descongelación del producto, proceso al que asistimos presencialmente y en el que garantizamos que se realice en los tiempos correctos y, por supuesto, cuando el enfermo se encuentra en condiciones aptas para la administración de las células CAR-T, lo que incluye el haber realizado la quimioterapia linfodeplectiva en los días previos”.
Las células CAR-T se pueden almacenar en tanques de nitrógeno líquido durante meses, pero una vez que se descongelan no son estables más allá de media hora, por lo que hay que infundirlas rápidamente. Cada hospital recoge en su protocolo normalizado de trabajo (PNT) los requisitos que se adaptan a sus peculiaridades. Lo habitual es que el proceso de descongelación se realice prácticamente a pie de cama. “Si son varias bolsas, las descongelamos de manera secuencial para que, una vez administrada la primera, esté lista la siguiente”, detalla Flores, quien recuerda la importancia en este proceso de realizar una doble verificación -“o triple, en nuestro centro”- de que el medicamento es el que corresponde al paciente.
La posibilidad de un 'remanente'
La dosis de células que fabrica la compañía farmacéutica y envía al hospital corresponde a una única infusión. No obstante, Carreras indica que, “si en el proceso de modificación de las células que se hace en la planta del laboratorio, hay material disponible para fabricar más de las necesarias, la compañía lo almacena”. Así, y en las ocasiones que sea posible, se puede disponer de una dosis remanente. “Esto puede ser útil en caso de que se requiera una segunda dosis o bien si en el proceso de transporte o descongelación se observa algún daño en el medicamento”.
El pago total de la terapia está condicionado a una fecha acordada de entrega, además de a los resultados de salud. Cuando se produce un retraso en la entrega de las células CAR-T, que deben recibirse en un plazo no superior a 30 días, la Administración no abona. Flores comenta que la media en su hospital es de unos 20 días, si bien “esperamos que al abrirse las plantas de fabricación de las células en Europa, se acorten los tiempos y queden en torno a una semana”.
Acelerar el proceso
Arañar días de cualquier parte del proceso es, de hecho, uno de las posibilidades de mejora del tratamiento que se destina a personas gravemente enfermas. Al tiempo de fabricación hay que añadir el de las autorizaciones. En el Virgen del Rocío, donde recientemente se han medido esos plazos, desde que el hematólogo de cualquier hospital derivador avisa que tiene un paciente candidato a la terapia CAR hasta que llega la autorización final pasa una mediana de ocho días. Tal como establece la regulación de estos tratamientos, la luz verde necesita de una evaluación previa del comité autonómico y otra de un comité central de expertos del SNS, que siempre dan una respuesta en un plazo no mayor de las 48-72 horas.
Una de las funciones más claras del Servicio de Farmacia es la monitorización post-administración de los medicamentos CAR-T. Calleja expone que se deben “registrar y comunicar las sospechas de reacciones adversas graves ocurridas al órgano competente”. El informe de la SEFH del que es autor ya especifica que “el plan de gestión de riesgos de los medicamentos CAR-T comercializados requiere que el farmacéutico integrado en el equipo asistencial con responsabilidades clínicas sobre el paciente tenga experiencia en el reconocimiento y en el manejo de los efectos adversos, particularmente el síndrome de liberación de citocinas (SLC), el síndrome de lisis tumoral y encefalopatía relacionada con la infusión de las células CAR-T. Además, éste deberá garantizar que en el hospital estén disponibles las dosis necesarias del tratamiento de soporte, según el protocolo aceptado para el tratamiento del SLC”.
Flores alude a los estudios publicados recientemente que indican que, cuanto antes se detecten los efectos adversos, mayor probabilidad hay de que no lleguen a ser graves. Para garantizar la vigilancia de eventuales toxicidades a corto plazo, un equipo multidisciplinar se encarga de hacerlo de manera intensiva. “Es el mismo que hace la valoración del paciente candidato a recibir la terapia y lo sigue durante el proceso de infusión”, apunta Carreras. “Todos los casos se comentan en ese comité. El paciente debe estar ingresado un mínimo de 10 días y durante los primeros 28 días tras la infusión, encontrarse a menos de dos horas del hospital, para poder continuar con el seguimiento”.
Vigilancia a largo plazo
Superada la fase de la vigilancia a corto plazo, los profesionales del centro donde se administran las células y los del hospital que ha derivado al paciente se enfrentan al reto del seguimiento a medio y largo plazo. “Esto es aún terreno desconocido, por la novedad de esta terapia, y además, porque al pasar el paciente de un centro a otro, hay que estrechar la colaboración entre hospitales. Aquí creo que aún tenemos margen para mejorar la planificación del seguimiento”, desliza Flores.
Parte de esta tarea se realiza mediante el registro de resultados Valtermed, un sistema que nació con las CAR y que si bien todos consideran una buena idea, aún puede mejora bastante para ahorrar tiempo en la cumplimentación, así como para aportar más información.
'Diana', la revista de las Terapias Avanzadas
Las células CAR-T han llegado a la clínica en un momento en que los servicios que tradicionalmente manejan la terapia celular son los de Hematología; sin embargo, la consideración normativa de estas células como un medicamento coloca al farmacéutico en una posición clave Diana Off Sonia Moreno Offvia Noticias de diariomedico.... https://ift.tt/3gufOrI
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