Un millón y medio de personas en el mundo padece al año una lesión hepática idiosincrásica inducida por fármacos (DILI), productos a base de hierbas o suplementos dietéticos (HDS por sus siglas en inglés). Es una reacción hepática adversa aguda que ocurre solo en una pequeña proporción de personas expuestas a ellos. Provoca enfermedad, discapacidad, hospitalización y una insuficiencia hepática potencialmente mortal (10-15%), con necesidad de trasplante de hígado. ¿Por qué afectan así a determinadas personas cuando no es la tónica general? Se desconoce y el objetivo es poderlo predecir. Por eso España lidera en Europa un proyecto, que en nuestro país coordina un equipo multidisciplinar del Instituto de Investigación Biomédica de Málaga y Plataforma en Nanomedicina (Ibima), el Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria de esta ciudad y la Universidad de Málaga (UMA), en el que colaboran redes de hospitales españoles. Son, además, asesores de la la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps) en el área de la toxicidad hepática por fármacos.
El nombre concreto del proyecto es Prospective European Drug-induced Liver Injury Network (Pro-Europe Dili Network). El reto es tener una capacidad predictiva, diagnóstica y pronóstica ante un problema clínico importante con una incidencia bruta anual de 19 por 100.000 personas y el 22% de los casos que requieren hospitalización. La variedad de presentaciones clínicas de DILI es tal que un 13-17% de los casos permanecen sin resolver a los 6 meses y un 8% a los 12 meses de seguimiento, que conducen al trasplante en un 2-4%. DILI representa un desafío importante para los médicos, la industria farmacéutica y las agencias reguladoras de todo el mundo.
De hecho, los investigadores recalcan que la hepatotoxicidad ha sido la segunda razón más común para la retirada de medicamentos del mercado en todo el mundo y representó el 32% de estos casos entre 1975 y 2007. El coste social de las reacciones adversas de medicamentos (RAM) en la Unión Europea es de alrededor de 80.000 millones de euros al año, con un promedio de 2.250 euros por un RAM.
Un 13-17% de los casos permanecen sin resolver a los 6 meses
En dicho proyecto europeo se han investigado las características clínicas, el desenlace clínico y los principales fármacos implicados en el DILI asociado a eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés).
Inmaculada Medina, investigadora del mismo grupo de investigación, ha asegurado que "el hecho de que los antiepilépticos sean la causa más frecuente de DILI-DRESS en nuestra cohorte es significativo", comentó, y ha apuntado que este hecho “sugiere la importancia de monitorear de cerca a los pacientes que reciben estos medicamentos y estar alerta a posibles signos de DRESS".
Además, el estudio también encontró que niveles más altos de bilirrubina total y la ausencia de eosinofilia estaban asociados con un mayor riesgo de peor pronóstico en pacientes con DILI-DRESS. Estos hallazgos refuerzan la importancia de la detección temprana y el manejo adecuado de esta condición.
María Isabel Lucena González, catedrática de Farmacología Clínica de la UMA, explica a este medio que se trata de una "acción COST (Cooperación Europea en Ciencia y Tecnología). Comenzó en 2018 y deriva de haber analizado las necesidades en investigación. Tenemos diferentes grupos de trabajo, de caracterización del cuadro clínico, estratificación de pacientes con daño hepático toxico, modelos preclínicos predictivos de daño toxico hepático y factores pronóstico y tratamiento de la toxicidad hepática".
"El problema de la toxicidad hepática por fármacos es el diagnóstico. Sigue siendo un desafío, porque es un diagnóstico de exclusión" (Isabel Lucena)
Todos estos objetivos están plasmados en una reciente publicación, Roadmap to DILI research in Europe. A proposal from Cost Action ProEuroDILINet, en la que ella figura como coautora, y que está dirigida por Raúl J. Andrade (catedrático de Medicina de la UMA y jefe de servicio de Aparato Digestivo del Hospital Universitario Virgen de la Victoria). Es "fruto de las reflexiones de investigadores europeos pertenecientes a esta acción COST; es la hoja de ruta de lo que hay que hacer a futuro en toxicidad hepática por fármacos" e incluye todos los datos estadísticos anteriormente mencionados. No en vano, recuerda que en España llevan trabajando en esto desde 1994.
Al mismo tiempo coordinan el EASL DHILI Consortium (Consortium for the study of Drug and Herbal & Dietary Supplement-Induced Liver Injury), un consorcio oficial de la EASL (European Association for the Study of the Liver).
Lucena aclara que existen muchas bases de datos con casos, "pero una de las principales propuestas es la creación de una base de datos integrada, para que pudiéramos comparar".
España, pionera en bases de datos
¿Algún país está a la cabeza en cuanto a la recopilación de información? "Nosotros fuimos los primeros en crear esta base de datos. Por eso la marca Spanish Dili Registry, fundada y dirigida por Andrade. Después salió Estados Unidos, con su US Dilin-Network", subraya.
La catedrática de la UMA sostiene que se emplean muchos datos de Anatomía Patológica, "para sistematizarlos e intentar armonizar los criterios, los parámetros que hay que identificar".
Lucena comenta que los datos los están recogiendo fundamentalmente en las consultas hospitalarias y en los ingresos: "Por eso son casos más graves. El problema que tiene la toxicidad hepática por fármacos es el diagnóstico. Sigue siendo un desafío, porque es un diagnóstico de exclusión. Encuentras a un paciente con incremento de transaminasas y, sobre todo, si hay un incremento de bilirrubina, que indica que hay una alteración de la función hepática, esos pacientes son graves".
Puntualiza la necesidad de hacer "toda una serie de baterías diagnósticas para excluir otras causas como hepatitis virales, hepatitis alcohólica, hepatitis autoinmune o una ictericia obstructiva por una causa mecánica".
La realidad es así de negra: "No existe ningún biomarcador específico. Y este es uno de los aspectos que se está investigando con mucho ahínco", destaca.
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